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为探究雄激素信号下男性胚胎外生殖器（eExG）尿道发育机制及 Sall1 的作用，研究人员敲除小鼠间质 Sall1 基因。结果显示，突变小鼠尿道严重缺陷，Sall1 影响微管乙酰化、细胞迁移相关过程。该研究揭示了尿道发育新机制，为相关疾病研究提供依据。
在生命的奇妙旅程中，胚胎发育一直是科学家们热衷探索的神秘领域。就拿男性胚胎外生殖器（eExG）的尿道发育来说，雄激素信号在其中起着关键作用，它驱动着尿道的男性化进程，也就是尿道从胚胎状态逐渐发育成具有男性特征的管道结构。然而，尽管雄激素是这个过程中不可或缺的因素，但背后具体的分子和细胞机制却如同隐藏在迷雾中的宝藏，一直未被完全揭开。
与此同时，一个名为 Sall1 的转录因子进入了科学家们的视野。它与先天性疾病 Townes - Brock 综合征（TBS）有着千丝万缕的联系。TBS 患者常常遭受手指、外耳、肾脏、肛门以及尿道等多方面的畸形困扰，其中尿道下裂这种尿道发育异常的病症尤为突出，表现为尿道开口异位。以往研究发现，Sall1 基因敲除的小鼠会出现类似 TBS 患者的症状，比如肾脏发育不全等。而且，Sall1 在小鼠胚胎多个器官发育过程中均有表达，特别是在胚胎外生殖器（eExG）双侧间质中，这个区域对于雄激素诱导的尿道男性化至关重要。但是，Sall1 在正常尿道发育中究竟扮演着怎样的角色，仍然是一个未解之谜。
为了深入探寻这些问题的答案，来自日本和歌山医科大学（Wakayama Medical University）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《Cells》杂志上，为我们揭示了许多关键信息。
研究人员在实验过程中，运用了多种关键技术方法。首先，他们通过构建不同的小鼠品系，包括 Sall1creERT2/+、Sall1flox/flox等，利用基因编辑技术对小鼠的 Sall1 基因进行条件性敲除，从而观察小鼠尿道发育的变化。同时，借助组织学分析和细胞生物学技术，来研究细胞迁移、微管乙酰化等相关指标。
研究结果丰富而有价值。在 “Sall1 cKO 小鼠尿道管状化存在缺陷” 这一部分，研究人员发现 Sall1 在 E16.5 时在雄性和雌性 eExG 的双侧间质中均有表达，并且该间质细胞大量表达尿道男性化相关基因，如 V - maf 肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因同源物 B（MAFB）和雄激素受体（AR），这暗示 Sall1 可能参与尿道男性化过程。进一步研究发现，Sall1 条件性敲除（cKO）的雄性小鼠出现了严重的尿道缺陷，然而雄激素信号却没有明显改变。这表明 Sall1 在尿道发育中的作用并非通过影响雄激素信号来实现。
在关于微管乙酰化的研究中，研究人员发现，Sall1 功能缺失会诱导 eExG 间质中 α - 微管蛋白出现严重的高乙酰化状态。这是因为 Sall1 在转录抑制过程中会与染色质重塑复合蛋白，比如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）发生物理相互作用，而 HDAC6 是调节微管蛋白乙酰化水平的重要因子。研究人员观察到 Sall1 突变小鼠中 HDAC6 的表达降低，进而导致间质 α - 微管蛋白处于高乙酰化状态。
此外，微管高乙酰化还引发了一系列连锁反应。它导致了纤维状黏附（fibrillar adhesions）和纤连蛋白（fibronectin）表达出现缺陷，而纤维状黏附对于细胞迁移起着关键作用，它通常与纤连蛋白纤维的形成有关，有助于细胞在形态发生过程中的重排。当这两者出现问题时，细胞迁移就受到了严重影响。研究人员还通过使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素 A（TSA）进行实验，发现它诱导的微管蛋白高乙酰化会导致 eExG 双侧间质中纤维状黏附形成和纤连蛋白原纤维形成受损，进一步验证了上述结论。
综合研究结果和讨论部分，研究人员揭示了 Sall1 在雄激素依赖的尿道男性化过程中，对微管乙酰化调节的全新作用。他们发现胚胎外生殖器（eExG）中的微管蛋白乙酰化存在性别差异且依赖雄激素，Sall1 cKO 小鼠 eExG 间质中的微管蛋白高乙酰化，最终导致尿道腹侧发育异常。这一研究成果意义非凡，它不仅揭示了尿道发育过程中 Sall1 调节间质细胞迁移的新机制，还为深入理解 Townes - Brock 综合征（TBS）等疾病的发病机制提供了重要线索，让我们在探索生命奥秘和攻克相关疾病的道路上又迈出了坚实的一步。
