编辑推荐：
为明确氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）在脂质相关肾损伤中，经肾小管铜过载和铜死亡（cuproptosis）加重肾损伤的机制，研究人员对 313 例肾病（KD）患者和 19 名健康者研究，发现 ox-LDL 可促肾小管细胞铜过载致铜死亡，为肾损伤研究提供新思路。
在人体的健康 “大厦” 里，肾脏就像一个勤劳的 “清洁卫士”，时刻过滤着血液中的杂质，维持身体的正常运转。然而，慢性肾脏病（CKD）却如同隐匿在暗处的 “敌人”，悄无声息地威胁着肾脏健康。脂质代谢在 CKD 的发展进程中扮演着重要角色，其中，血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高，会像 “帮凶” 一样，加速肾脏动脉粥样硬化和间质纤维化，促使肾功能不断恶化。
与此同时，微量元素在维持人体器官正常功能方面的作用也不容小觑，铜元素便是其中之一。在正常生理状态下，铜经消化系统进入血清，再分散到肝脏、大脑、肾脏等组织。但在肾脏疾病时，铜的代谢会出现异常，可能从载体蛋白上解离，经尿液排出。已有研究发现，血清铜水平升高或许是 CKD 的危险因素，并且铜稳态受 ATP 酶转运 β（ATP7B）和溶质载体家族 31 成员 1（SLC31A1）等蛋白调控。近年来，一种由铜过载引发的新型细胞死亡方式 —— 铜死亡（cuproptosis）进入人们的视野。不过，铜死亡在肾脏疾病中的具体机制仍未明确。
为了揭开这层神秘的面纱，江南大学医学中心的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们旨在阐明氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）在脂质相关肾损伤中，通过肾小管铜过载和铜死亡加重肾损伤的具体机制。
研究人员从 2020 年 4 月至 2023 年 5 月，精心招募了 313 例经肾活检确诊的肾病（KD）患者和 19 名健康个体。通过一系列实验检测血清、尿液和肾脏组织中的铜含量，并分析铜与肾功能之间的关联。同时，利用 ox-LDL 和高脂饮食（HFD）构建小鼠肾损伤模型，从体内和体外两个层面，测定铜含量以及铜死亡相关生物标志物水平 。
研究结果令人瞩目。在患者层面，KD 患者血清和尿液中的铜水平显著高于健康对照组。估算的肾小球滤过率（eGFR）与血清铜呈负相关，而 24 小时蛋白尿则与尿铜水平呈正相关。进一步分析发现，将血清铜和尿铜按三分位数分类后，eGFR 随着血清铜水平升高而明显下降。在肾脏组织中，ORN 患者和 HFD 小鼠的肾脏均出现了铜盐的异常沉积。
从机制研究来看，体内和体外实验数据表明，脂质能够诱导肾小管上皮细胞的线粒体功能障碍，进而促进铜死亡的发生。这一过程与铜转运蛋白 ATP7B 的变化密切相关。也就是说，ox-LDL 可能通过抑制 ATP7B，促使肾小管细胞内铜过载，最终引发铜死亡，推动脂质相关肾损伤的发展。
这项研究成果意义非凡。它首次揭示了 ox-LDL 经肾小管铜死亡加重肾损伤的机制，为深入理解脂质相关肾损伤提供了全新的视角，也为慢性肾脏病的防治开辟了新的方向。未来，或许可以针对这一机制开发出更具针对性的治疗方法，为广大肾病患者带来新的希望。该研究发表在《Cellular Signalling》上，为该领域的学术研究注入了新的活力。
在研究方法上，研究人员采用了队列研究，收集 313 例 KD 患者和 19 名健康个体的样本。同时运用体内实验构建 HFD 小鼠肾损伤模型，以及体外实验检测相关指标，从多角度深入探究疾病机制。
研究结果部分：
- 血清和尿铜水平与 KD 患者临床指标的关系：KD 患者比健康对照组年龄更大，血红蛋白、白蛋白和 eGFR 水平更低，LDL-C 和总胆固醇（TC）水平更高，血清和尿铜水平也显著升高。将血清铜和尿铜分为三分位数后，发现 eGFR 随血清铜升高而显著降低。
- 铜过载与肾损伤：ORN 患者和 HFD 小鼠肾脏组织均出现铜盐异常沉积，表明铜过载在肾损伤中存在。
- 脂质诱导肾小管细胞变化机制：体内外数据证实，脂质可诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍和铜死亡，且与 ATP7B 变化有关。
研究结论表明，ox-LDL 能够通过抑制 ATP7B，促进肾小管细胞铜过载，进而诱导铜死亡，加剧脂质相关肾损伤。这一发现让人们对肾损伤机制有了更深入的认识，有助于未来开发出更有效的防治策略，改善肾病患者的预后，在慢性肾脏病研究领域迈出了重要一步，为后续研究奠定了坚实基础。
