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为探究遗传性神经母细胞瘤的有效治疗方法，研究人员开展针对携带 ALK 突变患者的研究。发现携带 ALKR1275Q突变的母女经 ALK 抑制疗法后持久缓解。这为该疾病治疗提供新思路，意义重大。
生殖系检测对于遗传性癌症易感性研究已成为精准医学的重要部分。神经母细胞瘤（neuroblastoma）是一种源于发育中交感神经系统的异质性儿童癌症，其遗传基础可作为常染色体显性性状在家族中遗传。大多数家族性病例是由于间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）癌基因的功能获得性突变。这些相同的改变也是散发性神经母细胞瘤中最常见的突变，这促使了小分子抑制疗法的发展，且该疗法在临床试验中显示出益处。
虽然 10%-15% 的神经母细胞瘤患者携带癌症易感基因的生殖系突变，但只有 1%-2% 的患者有该疾病的家族史。家族性神经母细胞瘤通常发病年龄更早，且表现为多个原发性肿瘤部位。该疾病具有不完全外显率，常能观察到未患病的必然携带者。在一小部分患者中还发现了 PHOX2B（一种对自主神经系统发育至关重要的同源盒基因）的失活突变，通常还伴有其他神经嵴疾病。对大量散发性神经母细胞瘤队列进行的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）揭示了许多与该疾病相关的多态性，目前研究人员正在探索这些变异如何影响 ALK 和其他癌症易感基因中孟德尔突变的外显率。
癌症易感基因可能会带来治疗靶点，比如 DNA 损伤修复途径基因（如 BRCA1）的缺陷，会对聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制产生合成致死的敏感性。大多数癌症易感突变导致功能缺失缺陷，而像 ALK 中观察到的功能获得性突变则可能提供直接的治疗机会。本文报道了一对患有神经母细胞瘤且携带相同生殖系 ALKR1275Q突变的母女，她们在接受单药 ALK 抑制疗法后实现了持久缓解。
病例报告
患者 1 是一名 6 个月大的女婴，因黄疸和双侧肾上腺肿瘤就诊，被诊断为 IV 期中级风险神经母细胞瘤。肿瘤生物学特征显示组织学良好，无 MYCN 扩增证据，DNA 指数为 1，1p 和 11q 染色体无杂合性缺失。她按照儿童肿瘤学组的方案接受了 8 个周期的化疗，初次诊断 6 个月后进行了右侧肾上腺切除术和左侧部分肾上腺切除术。术后 6 个月的监测影像显示左侧胸壁旁出现新的肿块，尿儿茶酚胺升高。她接受了胸腔镜下的全切除术，病理显示为有丝分裂活跃的未分化肿瘤。术后她的尿儿茶酚胺有所改善，但仍高于正常水平。
随后的分期检查显示 T6 - 7 肋间出现新的软组织肿块，123I - 间碘苄胍（123I-metaiodobenzylguanidine，MIBG）闪烁显像呈阳性摄取。鉴于高风险神经母细胞瘤的治疗需要，采集了干细胞。同时进行的生殖系检测显示存在 ALKR1275Q突变。该患者参加了第一代 ALK 抑制剂克唑替尼（crizotinib）的 1 期临床试验。她早期达到完全缓解，在研究中持续了 8 个周期，后因 3 级碱性磷酸酶升高退出研究。之后通过同情用药继续使用克唑替尼，维持完全且持久的缓解，且无进一步的毒性反应，持续治疗了 5 年。患者 1 在停止治疗 8 年后仍处于缓解状态，每 6 个月进行一次全身磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）监测、尿儿茶酚胺检测和循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析，在治疗过程中发现 ctDNA 是检测早期复发的敏感方法。
患者 2 是患者 1 的 36 岁健康母亲，通过基因检测发现她也携带相同的杂合生殖系 ALKR1275Q突变。为她提供了遗传咨询，并建议进行监测成像，但她未接受。在患者 1 出生 5 年后，患者 2 怀孕，进行绒毛膜绒毛取样，结果显示胎儿未遗传 ALKR1275Q突变等位基因。随后，患者 2 在妊娠 29 周时出现亚急性左侧胁腹痛。超声检查显示双侧肾上腺增大，MRI 证实存在双侧肾上腺肿瘤。建议先分娩胎儿，再对患者进行分期检查。胎盘检查未发现肿瘤证据，早产男婴健康。产后评估显示左侧肾上腺肿瘤对 MIBG 有摄取，而右侧无，且其他部位无疾病证据。尿儿茶酚胺升高，但未进行肿瘤活检。
分娩 5 天后开始使用克唑替尼治疗。1 个月后，MRI 和 MIBG 扫描显示病情稳定，尿儿茶酚胺恢复正常。由于难以耐受治疗，将克唑替尼换为阿来替尼（alectinib）。她接受了腹腔镜下双侧肾上腺肿瘤切除术。左侧肾上腺肿瘤血管丰富，但可进行全切除并保留部分左侧肾上腺组织。右侧肿瘤血管较少，几乎完全切除，右侧肾上腺得以保留。病理显示左侧肾上腺肿块主要由施万细胞型间质组成，伴有混合的神经节细胞和钙化。还残留有少量分化中的神经母细胞的神经毡小岛。虽然治疗后通常不进行神经母细胞瘤的分类，但该形态与混合型节细胞神经母细胞瘤相符。右侧肾上腺肿块完全由施万细胞型间质组成，有罕见的神经节细胞和散在的钙化，无神经母细胞病灶。术后影像显示左侧肾上腺床的 MIBG 摄取疾病已消失。切除术后 3 个月，MRI 显示无疾病证据。患者在达到完全缓解后继续使用阿来替尼进行 ALK 抑制治疗 28 个月。她和女儿一样，每 6 个月进行一次监测，目前仍处于完全缓解状态。两名患者的 ctDNA 评估始终显示预期的 ALKR1275Q变异等位基因频率为 50%。
本研究的作者获得了病例报告中患者的口头同意，以将其匿名信息发表在医学文献中。父母提供了知情同意，且按照机构指南获得了患者的同意。参与者未获得任何补偿。当地机构审查委员会已被告知所有涉及人类患者风险的严重、意外药物不良反应。
讨论
神经母细胞瘤家族谱系表现出显著的异质性，同一家庭中可能出现良性和恶性形式。本报告描述了一名无家族病史的婴儿患多灶性神经母细胞瘤，且对标准治疗耐药的病例。基于双侧肾上腺肿瘤的表现进行了基因检测，发现该婴儿在幼儿时期携带生殖系 ALKR1275Q突变。考虑到她的症状，或许应该更早进行生殖系检测，但当时正值神经母细胞瘤生殖系突变首次被发现，人们对此的认识刚刚起步。她 36 岁的母亲被发现是相同突变的未患病携带者。由于在初次遗传咨询后未进行监测成像，无法确定母亲是否在早年就患有肾上腺肿瘤并自发分化（已知生物学特性良好的神经母细胞瘤会发生这种情况），还是怀孕本身引发了肿瘤发生。在对克唑替尼产生生化反应且双侧肾上腺肿瘤全切除并显示良好组织学特征后，继续使用 ALK 抑制剂治疗的依据仅仅是存在生殖系 ALK 突变。这两个病例说明了 ALK 驱动的家族性神经母细胞瘤的肿瘤发生时间高度可变，肿瘤 MIBG 摄取的不一致或许支持了这一点，同时也体现了对 ALK 抑制疗法的敏感性。
生殖系 ALK 突变的首次发现引发了许多问题，包括药物抑制的作用，以及在这种情况下药物抑制是否可能有害而非有益。有病例报告显示在接受 ALK 抑制治疗期间怀孕，暴露的婴儿似乎没有健康问题，但母乳喂养的风险尚不清楚。患者 1 在 18 个月大开始接受 ALK 抑制治疗，持续了 5 年，目前没有出现迟发效应，成长为充满活力的青少年。
这个家庭的病例表明，携带生殖系 ALK 突变的患者终生都有患新的神经母细胞瘤的风险，因此需要像李 - 佛美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome）患者一样，在成年后继续进行监测。随着 ctDNA 和全身 MRI 监测技术的出现，现在可以进行精确监测，以记录分子缓解情况并监测复发。由于家族性神经母细胞瘤较为罕见，在发现生殖系 ALK 突变时，监测的指导原则仍在不断完善。ALK 突变在激酶的生化自激活方面存在差异，最具激活作用的突变（如 F1174 和 F1245 残基突变）在生殖系中无法耐受。因此，外显率可能不仅取决于具体的突变，还取决于通过 GWAS 发现的常见变异的多基因风险。患者 2（以及我们临床经验中的许多其他患者）表明，携带生殖系 ALK 突变的患者明显可能出现晚发性神经母细胞瘤。这与最近的建议形成对比，该建议认为由于 98% 的散发性神经母细胞瘤在 10 岁前被诊断出来，因此只需在生命的第一个十年进行监测。我们建议修订这一指导原则，随着更多数据的收集，每年使用 ctDNA 和全身 MRI 对这些患者进行监测。我们认为 ctDNA 在检测新疾病和指导患者管理方面比 MRI 更有效，未来可能会成为标准的护理方法。
最后，这两个病例对生殖系易感性对临床管理、治疗持续时间和治疗结果的影响提出了新的问题。我们推测，与具有分支基因组事件和肿瘤内异质性的体细胞突变患者相比，这些患者发生获得性耐药的可能性较小。相反，双侧不同肿瘤的不同病理表现表明存在一定程度的异质性。对于携带生殖系 ALK 突变的患者，应将 ALK 抑制疗法作为主要治疗方式，甚至可以作为单一疗法，同时应重新考虑手术和化疗的作用。此外，即使没有家族病史，也应进行基因筛查，对于患病患者以及无症状携带者，应建议进行无限期的纵向监测，尤其是当我们进一步明确像连续 ctDNA 这样的生化指标作为主要监测工具的优势时。
