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这篇随机临床试验研究了延长咖啡因治疗对中度早产儿的影响。研究发现，与安慰剂相比，延长咖啡因治疗至出院后 28 天并不能缩短住院时长，但能让婴儿更快摆脱呼吸暂停。此研究为相关临床决策提供了重要依据。
研究背景
早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity）是中度早产儿常见疾病之一，其延迟解决和经口喂养的实现往往是延长中度早产儿住院时间的主要因素。咖啡因及其他甲基黄嘌呤类药物虽能有效减少呼吸暂停，但也存在不良反应，且在早产儿呼吸暂停初次缓解后延长咖啡因治疗的有效性和安全性证据有限。目前，对于何时停用咖啡因缺乏统一标准，不同医院的做法差异较大。此外，早产儿出院后仍有较高的呼吸暂停风险，理论上持续使用咖啡因至出院后可能会减少住院时间、再入院率或因疑似呼吸暂停导致的就医次数，但相关益处和风险尚不明确。
研究设计
“MoCHA 试验（The Moderately Preterm Infants with Caffeine at Home for Apnea trial）” 是一项随机、安慰剂对照试验，在 29 家美国医院开展，由 Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发展研究所新生儿研究网络（NRN）执行。研究获得各参与中心和 RTI 国际机构审查委员会的批准，取得了婴儿家长或监护人的书面知情同意。数据由 RTI 国际作为数据协调中心进行存储、管理和分析。
研究对象为出生孕周在 290/7至 336/7周的婴儿，且需满足随机化时胎龄（PMA）在 330/7至 356/7周、正在接受咖啡因治疗且计划停药、经口和 / 或管饲喂养量≥120 mL/kg/d 、停药 72 小时内可开始研究药物等条件。排除标准包括接受呼吸治疗、因潜在疾病或家族史出院时需使用呼吸暂停监测仪、家长要求使用呼吸暂停监测仪、患有特定先天性心脏病、存在影响呼吸的神经肌肉疾病、有重大先天性畸形和 / 或遗传疾病、计划在出院前转至非 NRN 医院等。
婴儿通过中心随机化分组，按中心和孕周（290/7至 306/7周或 310/7至 336/7周）分层，多胞胎婴儿分别随机化。除研究药剂师外，其他人员均对治疗分配不知情。干预措施为，婴儿随机接受口服枸橼酸咖啡因（10 mg/kg/d）或等量安慰剂，持续至出院后 28 天。住院期间剂量每周根据体重调整。若主治新生儿科医生认为因呼吸暂停复发需重新使用咖啡因，则可使用开放标签的咖啡因，同时暂停研究药物。
主要结局指标为随机化至出院的住院天数，定义为直至 48 周 PMA，以转院或死亡时间为截尾点。次要结局指标包括达到生理成熟的天数（连续 5 天无呼吸暂停、经口喂养量至少 140 mL/kg/d 或减少喂养量时体重增加至少 48 小时、离开保温箱至少 48 小时）、出院时的 PMA、全因再入院次数、全因急诊、紧急护理或门诊就医次数、安全性指标和死亡等。
研究最初计划每组招募 587 名婴儿（共 1174 名），以 80% 的检验效能检测主要结局指标中住院天数从 14 天降至 12 天的差异。但因研究药物过期和 COVID-19 疫情导致招募暂停，经独立数据和安全监测委员会（DSMC）同意，将检验效能调整为 80%，每组招募 439 名婴儿（共 878 名）。分析方法主要采用中位数回归和 Poisson 回归模型，按意向性分析原则进行分析，双侧 P 值 <.05 认为具有统计学意义。
研究结果
从 2019 年 2 月至 2022 年 12 月，共招募 827 名婴儿（中位孕周 31 周，414 名女性，占 51%），其中 416 名接受咖啡因治疗，411 名接受安慰剂治疗。由于达到预先设定的无效阈值（条件效能小于 15%），经 DSMC 建议提前停止招募。
接受咖啡因治疗和安慰剂治疗的婴儿，随机化至出院的住院天数无显著差异（分别为 18.0 天和 16.5 天，调整后中位差异为 0 天，95% 置信区间为 -1.7 至 1.7 天），达到生理成熟的天数也无显著差异（分别为 14.0 天和 15.0 天，调整后中位差异为 -1 天，95% 置信区间为 -2.4 至 0.4 天）。不过，咖啡因组婴儿无呼吸暂停的时间更早（6.0 天 vs 10.0 天，调整后中位差异为 -2.7 天，95% 置信区间为 -3.4 至 -2.0 天）。在事后分析中，咖啡因组随机化后出现显著呼吸暂停的婴儿更少（4/414 [1.0%] vs 18/410 [4.4%]，调整后相对风险为 0.22，95% 置信区间为 0.07 至 0.65），且随机化后接受开放标签咖啡因治疗的婴儿也更少（2 名 [0.5%] vs 16 名 [3.9%]）。
两组在离开保温箱 48 小时的天数、达到 140 mL/kg/d 及以上经口喂养量的天数、在摄入少于 140 mL/kg/d 时体重增加至少 48 小时的天数等方面均无显著差异。咖啡因组从随机化至出院的平均体重增加量比安慰剂组低 3 g/kg/d（95% 置信区间为 -5 至 -2 g/kg/d），且咖啡因组心动过速发生率更高（调整后相对风险为 2.43，95% 置信区间为 1.34 至 4.25）。但两组在不良事件总数上无统计学显著差异。
在再入院率、全因急诊、紧急护理或门诊就医次数、与呼吸暂停或短暂性不明原因事件相关的就医次数等方面，两组也均无显著差异。两组从随机化至出院后 8 周的体重变化无显著差异。咖啡因组出院后药物剂量的平均给药百分比为 79.5%（标准差为 2.9%），安慰剂组为 87.6%（标准差为 2.4%），P<.001，但在 28 天内 5 次评估的给药依从性无差异，咖啡因组总体给药百分比低主要是由于存在异常值。
研究讨论
该随机安慰剂对照试验表明，延长咖啡因治疗至出院后 28 天并不能缩短中度早产儿的住院时间。研究的优势在于样本量大、多中心设计，评估了重要的临床结局，且对治疗分配进行了盲法处理。
虽然咖啡因组婴儿无呼吸暂停的时间更早，但达到完全经口喂养的年龄超过了呼吸暂停缓解的年龄，这可能是延长咖啡因治疗未减少住院天数的原因，因为实现完全经口喂养对出院的影响比呼吸暂停缓解更大。
研究也存在一些局限性。首先，治疗医生可对可能的呼吸暂停事件进行个体化管理，且研究依赖临床记录评估无呼吸暂停持续时间，但治疗医生对治疗分配不知情，可在一定程度上保证评估的严谨性和无偏性。其次，咖啡因组计划给药剂量的实际给药比例较低。再次，次要结局指标的分析仅用于生成假设，未对多重比较进行调整。然后，相对较低的随访率部分归因于 COVID-19 疫情，但这对住院结局无影响。最后，本试验未纳入孕周小于 29 周的早产儿，因为他们有更高的其他严重疾病风险，可能会干扰干预效果的评估。
研究结论
在计划停用咖啡因的中度早产儿中，持续使用咖啡因至出院后 28 天或 44 周 PMA，不能减少住院天数、再入院率或就医次数。咖啡因虽能缩短呼吸暂停的持续时间，但实现完全经口喂养对出院的延迟影响超过了呼吸暂停的缓解。该研究为临床医生在处理中度早产儿咖啡因治疗问题时提供了重要参考依据，未来还需进一步研究确定更合适的咖啡因治疗方案 。
