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这篇文章聚焦低收入和中等收入国家（LMICs）癌症临床试验，调查 223 名临床医生后发现，资金缺乏和研究人力不足是主要障碍，增加资金投入、提升人力是关键策略，为改善 LMICs 癌症临床试验现状提供重要参考。
一、引言
癌症作为严重威胁人类健康的疾病，其治疗和研究备受关注。临床试验是测试癌症新疗法安全性和有效性的金标准，参与临床试验的患者能获取新治疗手段、得到密切监测，还可能延长生存时间，同时为医学知识积累做贡献。然而，现实中参与癌症治疗临床试验的患者较少，且参与患者在年龄、种族和共病情况等方面存在局限性，导致研究结果的普适性受限。
在低收入和中等收入国家（LMICs），癌症临床试验面临更多困境。由于资金短缺、培训不足、基础设施不完善以及临床研究文化薄弱，患者和研究者参与癌症治疗临床试验的机会有限。即便在行业赞助的肿瘤学试验全球化背景下，高收入国家（HIC）主导的癌症试验中，来自 LMICs 的患者占比仍较低，且多数试验由 HIC 研究者主导，无法反映全球疾病负担、人口多样性和卫生系统的实际情况，严重限制了研究结果在全球的推广和应用。
随着癌症在 LMICs 的负担日益加重，70% 的癌症死亡发生在这些地区。为应对全球癌症负担，急需高质量、符合当地实际情况且以患者为中心的癌症临床试验，这需要研究资助者和决策者的大力支持。美国国家癌症研究所（NCI）中心为此展开调查，旨在深入了解 LMICs 开展癌症试验面临的挑战，探寻改善策略，为肿瘤研究界提供参考。
二、方法
- 调查设计：该调查由 NCI 团队精心设计，成员具备临床试验、全球肿瘤学和调查设计等多领域专业知识。问卷基于前期研究和多方参与活动的成果制定，涵盖 2023 年 NCI 发布的信息征集、2022 年世界癌症大会和 2023 年美国临床肿瘤学会年会的利益相关者会议，以及一系列关键知情人访谈。
关键知情人访谈邀请了 14 位在 LMICs 有丰富癌症试验经验的专家，他们来自不同专业、地区和职业阶段。通过云视频会议平台进行 1 小时的半结构化访谈，询问他们对 LMICs 开展癌症试验面临的主要挑战及应对策略的看法。访谈内容被记录、转录，并用 Dedoose 软件进行双编码分析，分析结果为调查问卷的设计提供了重要依据。
问卷经预试验和修改后确定最终版本，包含 5 个部分 30 个问题，预计 10 - 15 分钟完成。前两个问题用于筛选合格受访者，问卷支持匿名填写，也可自愿提供姓名和邮箱。为提高问卷的可及性和覆盖范围，问卷提供英语、阿拉伯语、法语、葡萄牙语和西班牙语 5 种语言版本。问卷评估内容包括人口统计学和专业经验、临床研究经历、开展临床试验的挑战、克服挑战的策略以及临床研究重点建议等方面。其中，34 个挑战按对开展临床试验能力的影响程度用 4 点李克特量表进行评估（1 表示 “无影响”，4 表示 “影响很大”），8 个提升临床试验机会的策略按重要程度用 5 点李克特量表评估（1 表示 “一点也不重要”，5 表示 “极其重要”），同时设置了自由文本框供受访者补充意见。对于不符合调查资格但对癌症试验感兴趣的临床医生，还询问了他们未能参与试验的主要障碍。
2. 研究人群：根据标准样本量估算公式，为实现 95% 置信区间下 5% 的误差范围，确定需要 380 份有效回复。符合调查要求的是在 LMICs（依据 2023 年世界银行收入分类，包括低收入、中低收入和中高收入国家）至少有 1 个招募点且参与过至少 1 次癌症试验的临床医生。
抽样框架来源于全球癌症临床医生和研究人员网络，主要有两个渠道：一是国家和地区肿瘤学组织成员，二是 2020 - 2023 年期间在至少 1 个 LMICs 担任癌症治疗试验主要研究者的人员。这些主要研究者通过 NCI 指定癌症中心的全球肿瘤学调查、国际临床试验注册中心和 ClinicalTrials.gov 三个来源确定。
采用分层滚雪球法发放网络调查问卷。向 160 个组织的肿瘤学联系人发送调查邀请邮件，并向 660 名个人发送填写和转发邀请。对组织联系人发送 3 次提醒，对个人发送 1 次提醒，同时在社交媒体上推广调查。调查于 2023 年 10 月 18 日至 12 月 22 日进行，参与调查无报酬。
3. 统计分析：剔除不符合资格标准的回复后，将有效问卷数据导出至 Microsoft Excel 2407 版本。即便问卷未完全填写，单个调查项目的回复也会纳入分析，这导致不同调查项目的分母有所差异。
数据分析时间为 2024 年 4 月 2 日至 8 月 26 日。运用描述性统计方法分析人口统计学特征、研究经验、感知的挑战与策略以及研究重点意见。在双变量分析感知挑战时，将李克特量表中 “影响很大” 和 “影响中等” 合并为一组，“无影响” 和 “影响轻微” 合并为一组，以处理小样本数据。使用 Fisher 精确检验和 χ2检验比较分类变量，以双侧 P 值小于 0.05 为具有统计学意义。描述性统计在 Microsoft Excel 2407 中完成，统计分析使用 SAS 9.4 软件（SAS Institute Inc）。
对于定性分析，将关于挑战和策略的自由文本回复导入 Microsoft Excel 2407 进行编码和分析。编码方案包含调查中预设的 16 个高级类别（8 个挑战类别和 8 个策略类别）以及一个用于收纳不符合预设类别的 “其他” 类别。由 3 名团队成员（L.E., A.G., M.K.C.）独立编码所有回复，编码分歧通过讨论解决。从 “其他” 回复中提取主题，并系统应用于所有回复，包括之前已分类的回复。受访者的自由文本回复通常简短，多为与高级类别相符的单一观点。
三、结果
- 专业背景和研究经验：最初有 453 人开始填写问卷，经筛选，31 人因不是临床医生被排除，153 人因无相关经验被排除，41 人虽符合资格但在开始调查前退出，5 份重复回复（保留最早回复，若后续回复有更多信息则补充）被剔除，最终确定 223 名合格受访者（占开始填写问卷人数的 49%），其中 131 人（59%）完整填写了问卷，问卷完成率中位数为 100%（四分位距为 41.5% - 100%）。
在 133 名提供性别数据的受访者中，50 人（38%）为女性，81 人（61%）为男性，无跨性别、非二元性别或其他性别选项，2 人（2%）拒绝回答。多数受访者处于职业生涯中期（52 人，占 133 人的 39%）或晚期（49 人，占 133 人的 37%）。他们来自 26 个不同专业，其中医学肿瘤学（65 人，占 223 人的 29%）和临床肿瘤学（39 人，占 223 人的 17%）人数最多。超过一半（115 人，占 220 人的 52%）的受访者在学术机构工作。受访者所属机构分布在 41 个国家的 7 个地区，其中撒哈拉以南非洲地区人数最多（39 人，占 130 人的 30%），印度是人数最多的国家（17 人，占 130 人的 13%）。大部分受访者（107 人，占 130 人的 82%）所属机构位于 LMICs。
多数受访者（101 人，占 139 人的 73%）曾担任至少 1 次癌症试验的主要研究者，84 人（占 138 人的 61%）表示其参与的多数试验为 3 期研究。常见的研究癌症部位包括乳腺（74 人，占 139 人的 53%）、肺（36 人，占 139 人的 26%）和宫颈（32 人，占 139 人的 23%）。近四分之三的受访者（97 人，占 134 人的 72%）获得过行业资助。
2. 感知挑战：受访者反馈在 LMICs 开展临床试验面临诸多障碍。在 34 个列出的挑战中，24 个（71%）被 90% 及以上的受访者认为对开展癌症试验影响很大。其中，获取研究者发起试验的资金困难被认为影响最大，170 名受访者中有 133 人（78%）将其评为影响很大。总体而言，财务挑战影响评级最高，其次是人力挑战，192 名受访者中有 105 人（55%）认为缺乏专门的研究时间影响很大。虽然并非所有受访者都将缺乏研究培训视为主要障碍，但与职业生涯中期或晚期受访者相比，实习生和早期职业生涯受访者更倾向于认为其影响较大（32 人中有 29 人，占 91%；101 人中有 67 人，占 66%，P = 0.007）。其他突出障碍还包括获得医疗服务困难、无法获取药物或产品以及国家对癌症试验缺乏政治意愿等，详细挑战列表见表 2。
在自由文本回复中，受访者再次强调了上述挑战，其中财务挑战提及最多（357 条回复中有 85 条，占 24%；112 名提供自由文本回复的参与者中有 53 人提及，占 47%），其次是人力挑战（357 条回复中有 74 条，占 21%；112 名参与者中有 50 人提及，占 45%）和患者招募或参与挑战（357 条回复中有 68 条，占 19%；112 名参与者中有 45 人提及，占 40%）。
此外，受访者还指出了问卷未涵盖的挑战，如人员薪资和资金不足、研究环境不支持以及合作困难（包括 LMICs 与 HICs 机构之间以及同一机构同事之间的合作）。在自由文本回复中，受访者对部分挑战进行了详细阐述。例如，人力挑战方面，存在处理行政任务（如项目管理和拨款管理）的人员不足问题；财务挑战方面，当前的资金流程不允许为开展临床试验所需的人员和基础设施提前支付费用。同时，受访者还描述了开展临床试验的背景情况。
对于未参与过癌症试验但有兴趣的 139 名受访者，他们认为主要障碍是缺乏资金（83 人，占 60%）。
3. 感知策略和提议的重点：受访者普遍认为问卷中列出的许多策略对改善 LMICs 临床试验机会很重要。8 个策略中，6 个被至少 80% 的受访者评为非常重要或极其重要。最重要的策略是改善资金状况（149 人中有 102 人，占 68% 评为极其重要），其次是培养人力（148 人中有 90 人，占 61% 评为极其重要），具体策略列表见图 2。
自由文本回复中提及最多的策略与培养人力相关（48 条回复中有 22 条，占 46%），其次是建立国家政治意愿（48 条回复中有 14 条，占 29%）和加强物质能力或基础设施建设（48 条回复中有 10 条，占 21%）。其他策略还包括优先研究当地相关科学问题、改善癌症控制全过程的医疗服务以及加强 LMICs 卫生系统建设等。
受访者建议在 LMICs 优先开展的试验类型主要为剂量递减、效率或实用性试验（145 人中有 120 人，占 83%），其次是后期研究（145 人中有 109 人，占 75%）。他们还建议开展跨国试验，在 HICs 和 LMICs 都设立试验点（145 人中有 98 人，占 68%），具体建议列表见表 3。
四、讨论
临床试验在评估癌症治疗干预措施的安全性和有效性方面至关重要，有助于推动公平的癌症治疗。然而，目前 LMICs 的患者和研究者在临床试验中的代表性不足，由 HICs 研究者主导的试验往往无法反映 LMICs 的实际情况，无法满足当地患者需求。本次研究通过调查在 LMICs 工作的癌症临床试验人员，深入探讨了面临的关键挑战和潜在解决方案。
在 LMICs 开展临床试验面临诸多挑战。资金方面，获取研究者发起试验的资金困难是最大障碍，这与此前研究中多数 LMICs 癌症临床试验由行业资助且由 HICs 研究者主导的结果相符。人力方面，缺乏专门的研究时间是第二大挑战，这与 LMICs 癌症医疗人员短缺、患者数量庞大的现状一致。实习生和早期职业生涯人员更强调缺乏培训和指导的影响，而培训对于组建专业研究团队至关重要，专业团队能够平衡行政工作和患者护理。
参与 LMICs 试验的临床医生优先考虑后期临床试验和针对当地实际问题且具有临床意义的试验。超过 80% 的受访者选择剂量递减、效率或实用性试验作为优先项目。近年来，肿瘤学试验数量增加，但许多获批药物早在 2000 年前就已获得美国食品药品监督管理局批准，这凸显了改善现有疗法全球可及性和适用性的必要性。本研究结果与以患者为中心、追求临床意义的试验理念相符，旨在提高癌症临床试验投资的全球公共卫生回报，避免开发成本高昂但效益有限的干预措施。
加强 HICs 和 LMICs 机构之间的合作是应对挑战的重要策略和重点。这种合作可促进双向知识交流、资源共享和当地专业知识培养，推动跨国试验网络建设。然而，合作中也存在挑战，如缺乏信任和文化差异，且现有合作往往存在不公平现象，LMICs 研究者在研究开发中参与度低、得不到应有的认可。未来应构建公平的合作关系，确保 LMICs 机构在研究过程中成为积极平等的领导者，推动更具包容性和针对性的研究，提高研究结果的相关性和适用性，最终实现更公平、高质量的癌症治疗，使全球患者受益。
为改善现状，LMICs 应主导新的投资或重新规划资源分配，结合本国癌症负担、人口特点以及基础设施、人员和系统准备情况的差距和需求进行规划。对于癌症研究能力有限的国家，可借助现有传染病临床试验基础设施和人员，加强癌症临床试验能力建设。这不仅能提升当地研究者的竞争力，使其有能力直接获得资金支持，还能促进建立或强化专门的临床试验中心，优化基于证据的高质量患者护理。维持研究能力需要多元化资金来源，包括争取政府资金，这需要建立政治意愿、营造研究文化并吸引更广泛的社会参与。长期的研究强化策略应成为国家癌症政策的一部分，为规划、资助和提供公平可及的优质癌症治疗提供指导。
五、局限性
本研究是首个涵盖全球各地区、聚焦 LMICs 癌症治疗临床试验的调查，但存在一定局限性。首先，滚雪球抽样方法可能导致抽样偏差；其次，为保护受访者隐私和匿名性，未收集个人身份信息，可能存在重复回复；再者，排除标准未纳入非临床医生的观点，NCI 目前正通过开展焦点小组讨论等活动，收集 LMICs 患者倡导者对患者参与临床试验的看法；最后，未达到计划的 380 份回复样本量，研究缺乏足够的统计效力进行亚组分析，如按性别或地区分析差异。
六、结论
对在 LMICs 有临床试验经验的临床医生的调查发现，充足的资金和训练有素的研究人员是推进 LMICs 癌症治疗临床试验的两大主要挑战。研究结果表明，要实现由 LMICs 主导且具有相关性的临床试验，需要对 LMICs 癌症临床试验生态系统进行实质性、战略性投资。尽管这些挑战并非 LMICs 所特有，但当地的资源限制、医疗基础设施和社会经济因素严重制约了癌症试验的开展，需要因地制宜制定解决方案。
