编辑推荐：
为深入探究 FGFR 融合在癌症治疗中的关键作用，来自中国的研究人员分析 17810 例中国实体瘤患者的大规模二代测序（NGS）数据。研究发现 FGFR 融合有多种形式，双向融合与肿瘤突变负荷（TMB）降低有关，为癌症治疗研究提供新方向。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）融合虽不常见，但却是癌症治疗的重要靶点，尤其对于主要接受化疗的实体恶性肿瘤而言。胆管癌（BTC）就是一个典型例子，尽管亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂（FOLFOX）是晚期 BTC 的标准二线治疗方案，但其客观缓解率（ORR）仅为 5%。靶向疗法（如培米替尼）的出现，彻底改变了这类患者的临床治疗反应。然而，与非小细胞肺癌使用针对间变性淋巴瘤激酶重排的酪氨酸激酶抑制剂治疗后超过 75% 的 ORR 相比，这一效果仍显逊色。融合伙伴、耐药性和靶向毒性已被证实是限制其疗效的重要因素，但这些因素并不能充分解释全部现象。因此，全面了解 FGFR 的变异情况，对于改进研究设计和开发能够提高初始反应程度和持续时间的药物至关重要。
在本研究中，研究人员分析了由 3DMed Diagnostics Inc.（中国上海）提供的 17810 例中国实体瘤患者的大规模二代测序（NGS）数据，以探究 FGFR 融合变异的情况和分子特征。同时收集了体细胞变异和临床信息，包括年龄、性别和肿瘤组织学，以描述不同肿瘤类型中 FGFR 的改变。此外，研究人员还报告了一名携带罕见双向 FGFR2 融合的胆管癌患者在南京医科大学第一附属医院接受培米替尼治疗的临床结果。
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了南京医科大学第一附属医院伦理标准委员会的批准（编号：2023 - SR - 687），参与者无需进行知情同意审查。肿瘤组织在经过美国病理学家学会和临床实验室改进修正案认证的实验室中检测 FGFR 融合变异。采用的 NGS 检测方法在补充材料中有所描述。患者根据 FGFR 融合变异的形式分为三组，包括激活型 FGFR 融合、简单相互倒位融合和双向融合，具体分组标准在补充材料中说明。
数据使用 GraphPad Prism 软件 7 进行分析。分类变量以数字和比例表示，描述性统计采用曼 - 惠特尼 U 检验，费舍尔精确检验用于分析分类关系，P < 0.05 被认为具有统计学意义。
本研究纳入了 17810 例中国癌症患者，涵盖 20 多种不同的肿瘤类型。其中，215 例（1.21%）被发现存在 FGFR 融合突变。肺癌（22.79%，49/215）、胃癌（GC；21.86%，47/215）和 BTC（15.81%，34/215）是 FGFR 融合变异最为常见的癌症类型。在实体瘤肺癌病例中，FGFR 融合变异在 65 岁以下患者或女性患者中并没有更易发生的趋势（所有 P > 0.05）。
在 215 例 FGFR 融合病例中，FGFR2 融合的发生率（47.44%）最高，其次是 FGFR3 融合，以及 FGFR1 融合和 FGFR4 融合。对于激活型融合，共鉴定出 92 个融合伙伴，其中 85.87%（79/92）在其他研究或大型公共数据库中未曾报道。在所有融合类型中，FGFR3 - TACC3（n = 45）占比最大，其次是 FGFR2 - BICC1（n = 10）、FGFR2 - TACC2（n = 8）和 NSD3 - FGFR1（n = 6）。NSD3（23.08%）和 TACC1（11.54%）是 FGFR1 最常见的融合伙伴。在 FGFR2 的融合伙伴中，BICC1（10.00%）、IR（9.00%）、TACC2（8.00%）和 SORBS1（4.00%）最为常见。TACC3（69.23%）和 LETM1（4.62%）是 FGFR3 的常见融合伙伴。
在 215 例 FGFR1 - 4 融合变异样本中，132 例为激活型融合，52 例为简单相互倒位融合，31 例为双向融合。值得注意的是，BTC 患者发生双向融合的概率最高（32.26%，10/31），其次是 GC、尿路上皮癌和肝癌患者。此外，研究人员发现双向融合亚组的肿瘤突变负荷（TMB）显著降低（与激活型融合相比，P = 0.0365；与简单相互倒位融合相比，P = 0.0181），这种趋势在 BTC 患者中也很明显（双向融合与简单相互倒位融合相比，P = 0.0043）。双向融合更易发生在 FGFR2（77.42%，n = 24），其次是 FGFR3（16.13%，n = 5）和 FGFR1（6.45%，n = 2）。
双向融合存在两种情况：一致型和不一致型。在本研究队列中，发现 14 例为一致型，17 例为不一致型。两组在年龄、性别或 TMB 方面没有差异，但 GC 患者中不一致型双向融合的概率显著高于其他肿瘤患者，这可能与 GC 中 FGFR 相对频繁的扩增或过表达有关。
那么，双向融合患者的临床预后如何呢？一位 45 岁的 IV 期肝内胆管癌女性患者，一线接受特瑞普利单抗联合索凡替尼治疗。10 个月后复查发现淋巴结肿大、肝内多发转移，血液中糖类抗原 199（CA199）水平升高。2023 年 2 月该患者就诊于研究人员所在医院，腹部计算机断层扫描显示肝脏左叶有一个大肿块（86.8mm×68.5mm），多个淋巴结肿大，伴有明显腹水。为探索治疗方案，对肿瘤标本进行 NGS 分析，发现了新型 FGFR2 - DNAJC12 和 DNAJC12 - FGFR2 融合。因此，患者接受培米替尼作为二线治疗。经过 3 - 5 个治疗周期后，肿瘤体积缩小，最佳疗效评估为部分缓解（PR）。患者出现了包括 2 级腹泻、脱发和体重减轻等主要副作用。近期随访显示腹水增加，腹膜病变进展，提示疾病进展，无进展生存期为 6.5 个月。详细的病例描述在补充材料中提供。
在各种融合类型中，激活型融合和简单相互倒位融合在实体瘤中相对常见。然而，据研究人员所知，关于双向融合的研究较少。双向融合是否会成为继融合伙伴、耐药性和靶向毒性之后，限制 FGFR 抑制剂疗效的第四个重要因素，值得深入思考。
本研究表明，FGFR 融合变异存在多种融合伙伴，并以经典型、反向型和双向融合三种不同形式存在。在泛癌或 BTC 中，双向融合与 TMB 评分显著降低有关。进一步分析发现，BTC 患者发生双向融合的概率最高，其次是 GC 患者。但 GC 患者比其他癌症患者更易发生不一致型双向融合。值得注意的是，研究人员观察到一名携带罕见 FGFR2 双向融合（FGFR2 - DNAJC12 和 DNAJC12 - FGFR2）的胆管癌患者，在接受二线培米替尼治疗后达到了 PR。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性研究，不可避免地存在选择偏倚。其次，除了年龄、性别和病理类型外，由于缺乏这些患者的治疗史和生存数据，难以评估不同融合类型与临床结果之间的关系。尽管研究人员报告了一名患者的治疗过程和结果，但说服力仍显不足。目前，研究人员正在开展一项研究者发起的试验（ChiCTR2300071619，
https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj = 194823），这项前瞻性研究旨在进一步验证研究结果。
本研究是对 FGFR 融合患病率和实体瘤基因组情况的大规模分析。报告中的数据可能会拓宽人们对 FGFR 融合阳性肿瘤的理解。研究人员鉴定出 79 个此前未被报道的新型 FGFR 融合伙伴，特别提出了双向融合，并发现双向融合与较低的 TMB 显著相关。或许最重要的是，研究人员对一名携带 FGFR2 双向融合的胆管癌患者使用培米替尼进行治疗，并跟踪了治疗效果。未来需要更大样本量的前瞻性研究来证实这些发现。
本研究得到了江苏省 333 高层次人才项目、北京希思科临床肿瘤学研究基金会（编号：Y - HR2019 - 0367）和北京科技创新医学发展基金会（编号：KC2021 - JX - 0186 - 124）的资助。
Zhang JL、He RY、Jin LH、Ma J 和 Huang ML 是上海 3D Medicines Inc. 的员工。其他所有作者均声明无利益冲突。
