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为探究自分泌运动因子受体（AMFR）在阿尔茨海默病（AD）中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现 AMFR 可促进淀粉样前体蛋白（APP）泛素化降解，减少 Aβ 生成，改善 AD 模型小鼠认知障碍。该研究为 AD 治疗提供新方向。
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的老年痴呆症，患者会出现进行性认知衰退，严重影响生活质量。随着全球人口老龄化加剧，AD 患者数量不断攀升，预计 2030 年约有 7800 万患者，2050 年将增至 1.39 亿 。然而，由于对 AD 发病机制了解有限，目前尚无有效药物或治疗方法。AD 的主要病理特征包括神经元外的淀粉样 β（Aβ）斑块和神经元内的神经原纤维缠结，其中 Aβ 斑块由淀粉样前体蛋白（APP）产生，其积累被认为是 AD 的核心特征和起始因素。APP 的合成受多种因素调节，泛素化修饰是其中重要的一环，而 E3 泛素连接酶在泛素化过程中起着关键作用，但 E3 泛素连接酶对 APP 降解的调控作用仍有待明确。
自分泌运动因子受体（AMFR）是一种内质网膜锚定的 E3 泛素连接酶，参与多种生物和病理过程。此前研究发现，AMFR 可能参与中枢神经系统的学习和记忆，且在 AD 模型小鼠海马体中，其 mRNA 和蛋白质表达显著降低。基于此，首都医科大学宣武医院的研究人员开展了一系列研究，旨在揭示 AMFR 在 AD 中的作用机制。相关研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了大量人类样本，包括脑脊液（CSF）和血清，涵盖不同认知状态及多种痴呆类型的患者。动物实验选用 APPswe/PS1dE9（APP/PS1）小鼠和 C57BL/6 小鼠，通过腺相关病毒（AAV）微注射技术对小鼠进行干预。同时，采用行为学实验（如开场试验（OFT）、新物体识别试验（NORT）和莫里斯水迷宫试验（MWMT））评估小鼠认知功能；利用蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫共沉淀（Co-IP）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、泛素化实验和酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术，从分子水平探究 AMFR 与 APP 的相互作用及对 APP 代谢的影响。
研究结果如下：
- AMFR 水平在 AD 中下降：研究发现，8 月龄 APP/PS1 小鼠海马体中 AMFR mRNA 和蛋白质水平显著低于同龄野生型（WT）小鼠及 2、5 月龄 APP/PS1 小鼠。在人类样本中，AD 患者脑脊液和血清中 AMFR 水平也明显降低，且血清和脑脊液中 AMFR 水平存在一定正相关。这表明 AMFR 水平随 AD 进展而下降，可能在 AD 发展中起重要作用。
- AMFR 与 APP 相互作用：通过 Co-IP、共聚焦显微镜和邻近连接测定（PLA）等实验证实，AMFR 与 APP 在海马组织、神经元细胞中存在相互作用，形成 AMFR-APP 复合物。
- AMFR 参与 APP 降解：Western blot 分析显示，上调 AMFR 可降低 APP 蛋白水平，沉默 AMFR 则使 APP 蛋白水平升高，且 AMFR 对 APP mRNA 水平无影响，说明 AMFR 在蛋白质水平负向调节 APP。进一步研究发现，AMFR 通过蛋白酶体依赖途径调节 APP 降解，抑制蛋白酶体可阻断 AMFR 对 APP 水平的影响。
- AMFR 减少 APP 淀粉样裂解产物：AMFR 过表达可降低 APP 淀粉样裂解产物 sAPPβ、Aβ40 和 Aβ42 的水平，而 AMFR 沉默则使这些产物水平升高。这表明 AMFR 介导的 APP 降解可减少 Aβ 生成。
- AMFR 促进 APP 的 K11 连接多聚泛素化：体外和体内泛素化实验表明，AMFR 可促进 APP 的多聚泛素化，且主要促进 K11 连接的多聚泛素化，加速 APP 降解。
- AMFR 改善 APP/PS1 小鼠认知障碍：向 APP/PS1 小鼠海马体注射携带 AMFR 的 AAV 后，MWMT 和 NORT 实验结果显示，AMFR 过表达显著改善小鼠学习记忆能力，OFT 实验表明 AMFR 还能缓解小鼠焦虑相关行为缺陷。
- AMFR 减轻 APP/PS1 小鼠 AD 相关病理损伤：AMFR 过表达降低了 APP/PS1 小鼠海马体中 APP 蛋白水平、淀粉样裂解产物水平和 Aβ 斑块数量，增加了 APP 多聚泛素化水平，还改善了突触可塑性，逆转了长时程增强（LTP）损伤。
研究结论和讨论部分指出，AMFR 在 AD 发展中发挥重要作用。它通过与 APP 相互作用，促进 APP 经泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）降解，减少 Aβ 生成，从而改善 AD 模型小鼠的认知障碍和相关病理损伤。尽管此前在其他神经退行性疾病中对 AMFR 有所研究，但在 AD 中的作用机制尚不完全清楚。本研究首次明确了 AMFR 在 AD 中的具体作用机制，为 AD 治疗提供了新的潜在靶点和治疗方向。然而，目前针对 AMFR 的药物研究在 AD 领域仍有限，未来还需进一步探索。总体而言，该研究为 AD 的治疗研究开辟了新路径，有望推动 AD 治疗药物的研发。
