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新冠病毒（SARS-CoV-2）不断变异带来免疫逃逸和疫苗效力降低等挑战。研究人员针对奥密克戎 EG.5 和 XBB.1.16 变异株刺突蛋白突变，研究其对病毒肽与不同人群 HLA 结合亲和力的影响。结果发现突变对 HLA II 类影响更大且存在人群差异，这对疫苗开发等意义重大。
自 2019 年末新冠疫情爆发以来，新冠病毒（SARS-CoV-2）持续进化，新的变异株不断涌现，给全球健康带来了巨大挑战。尽管广泛接种疫苗，但病毒的高突变率使其能够逃避免疫防御，导致全球范围内感染浪潮反复出现，疾病结果也各不相同。寻找严重 COVID-19 的遗传易感性生物标志物成为关键研究领域。人类白细胞抗原（HLA）分子向 T 细胞呈递病毒肽是免疫防御的重要组成部分，HLA 基因具有高度多态性，会导致个体间抗原呈递和免疫反应存在差异，进而影响对感染的易感性和疾病结果。一些 HLA 等位基因与 COVID-19 的易感性或严重程度相关，且这种关联往往具有人群特异性。
SARS-CoV-2 变异株的出现改变了疾病的临床进程，尤其是刺突蛋白（Spike protein）的突变，可能影响病毒肽与 HLA 分子的结合亲和力，进而影响抗原呈递的效果。此前研究虽已关注到这些突变对结合亲和力的影响，但仍有许多未知。为深入了解这些问题，来自台北医学大学等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Journal of Biomedical Science》上。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：从 T 细胞 COVID-19 图谱（T-CoV）门户获取 HLA 分子与 SARS-CoV-2 变异株病毒肽的结合亲和力数据，并更新 T-CoV 门户纳入 EG.5 和 XBB.1.16 变异株数据；使用 netMHCpan-4.1 和 netMHCIIpan-4.0 预测病毒肽与 HLA 的结合亲和力，并将其分类；运用 R 软件进行统计分析，通过卡方检验评估结合亲和力差异的显著性。
1. 比较不同 SARS-CoV-2 奥密克戎变异株突变刺突肽与不同人群常见 HLA 等位基因的结合亲和力谱
研究人员分析比较了奥密克戎变异株 EG.5 和 XBB.1.16 的突变刺突肽与台湾、英国和俄罗斯人群常见 HLA 分子的结合亲和力。结果显示，两种变异株与原始武汉株相比，HLA I 类和 II 类的结合亲和力谱在三个群体中相似，但仍有差异。对于 HLA I 类，三个群体中 EG.5 和 XBB.1.16 的突变刺突肽与常见 HLA 等位基因紧密结合亲和力的比例无显著差异；而对于 HLA II 类，三个群体中两种变异株的紧密结合比例存在显著差异，英国人群的紧密结合比例较低，俄罗斯人群中 XBB.1.16 与常见 HLA II 类等位基因的紧密结合比例最低。同时，EG.5 和 XBB.1.16 在 HLA II 类结合亲和力强度分布上也存在显著差异，而 HLA I 类则无此差异。
2. 比较不同 SARS-CoV-2 奥密克戎变异株突变刺突肽与不同人群常见 HLA 等位基因结合亲和力的变化
在分析结合亲和力强度的基础上，研究人员进一步比较了 EG.5 和 XBB.1.16 在不同人群中结合亲和力的变化。对于 HLA I 类，三个群体及两种变异株之间的结合亲和力变化无显著差异；对于 HLA II 类，不同人群和两种变异株之间存在显著差异。例如，大多数与 HLA II 类紧密结合的突变刺突肽源于武汉株中结合亲和力较低的肽，不同人群和变异株中紧密结合肽的变化比例不同。
3. 评估 SARS-CoV-2 奥密克戎变异株突变刺突肽与不同人群常见 HLA 等位基因结合亲和力变化的保守性和进化
研究人员对结合亲和力变化的保守性和进化进行评估，将结合亲和力变化分为亲和力保留型和亲和力获得型。结果发现，对于 HLA I 类，不同人群和两种变异株之间在亲和力保留和获得方面无显著差异；对于 HLA II 类，XBB.1.16 在不同人群中的亲和力保留和获得数量分布存在显著差异，EG.5 和 XBB.1.16 在三个群体中的分布也有显著差异。
4. 比较 SARS-CoV-2 奥密克戎变异株突变刺突肽与不同人群常见 HLA 等位基因的序列结合亲和力变化
研究人员描绘并比较了不同人群中变异株突变刺突肽与常见 HLA 等位基因的序列结合亲和力。对于 HLA I 类，英国和俄罗斯人群的序列突变刺突肽与常见 HLA 结合亲和力强度和变化相似；对于 HLA II 类，三个群体之间存在差异。同时，EG.5 和 XBB.1.16 在各人群和 HLA 类别中表现出不同的结合亲和力变化模式，但部分突变刺突肽在两种变异株中对常见 HLA 的结合亲和力变化模式相同。
研究结论表明，SARS-CoV-2 变异株刺突蛋白的突变显著影响免疫反应，主要通过改变 HLA - 肽的相互作用，对 HLA II 类等位基因具有明显的人群特异性影响。这一发现强调了 HLA II 类多样性在塑造免疫反应和对 COVID-19 易感性方面的关键作用。在疫苗开发和公共卫生策略中整合人群特异性 HLA 谱，对于应对不断进化的 SARS-CoV-2 变异株至关重要。
不过，该研究也存在一定局限性。其依赖于 HLA - 肽结合亲和力的计算预测，可能无法完全反映体内免疫反应的复杂性；研究仅关注常见 HLA 等位基因，可能忽略了稀有等位基因对个体免疫反应的重要影响；且分析仅局限于刺突蛋白，其他病毒蛋白在免疫逃逸和识别中的作用未被考虑。尽管如此，该研究仍为理解 SARS-CoV-2 的进化及其与人类免疫的相互作用提供了重要依据，有助于推动针对新冠病毒的研究和防控工作。
