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烟雾病（MMD）是一种罕见脑血管疾病，当前诊断依赖有创昂贵的数字减影血管造影（DSA），易延误病情。研究人员开展多组学血清分析研究，成功识别出超 1700 个特征，发现铁死亡途径异常，且相关生物标志物诊断能力良好。该研究为 MMD 诊断提供重要线索。
烟雾病（Moyamoya disease，MMD）是一种少见的脑血管疾病，如同隐藏在脑血管中的 “神秘杀手”，在全球范围内，尤其是亚洲人群中，其发病数量呈明显上升趋势。目前，MMD 的诊断主要依赖数字减影血管造影（Digital Subtraction Angiography，DSA），但这种方法不仅具有侵入性，价格也较为昂贵，导致很多患者无法及时确诊，从而延误治疗的最佳时机，影响患者的预后情况。而且，MMD 的发病机制复杂，现有的研究面临诸多困难，比如缺乏合适的动物模型，难以获取人体血管标本进行深入的机制研究等。为了攻克这些难题，探寻 MMD 的早期诊断方法和发病机制，来自中国人民解放军总医院第五医学中心等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选择上，从 MMD 生物样本库中选取了 MMD 患者和健康对照者的血清样本 。运用蛋白质组学和代谢组学技术，对血清样本中的蛋白质和代谢物进行分析；借助随机森林（Random Forest，RF）机器学习算法筛选高可信度的生物标志物；利用加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA）来识别与疾病相关的模块；通过多组学数据整合，挖掘蛋白质和代谢物之间的潜在联系 。
研究结果如下：
- 研究人群特征：对测试队列和验证队列的分析显示，MMD 患者和健康对照者在年龄、体重指数（BMI）、性别比例等基线特征上无显著差异，MMD 队列在铃木分期分布和症状表现上也相似，这为后续的生物标志物比较提供了良好的基础。
- MMD 患者血清的多组学分析概述：整合蛋白质组学和代谢组学分析，蛋白质组学筛选出 755 个差异表达的血清蛋白，代谢组学定量了 1029 种代谢物，共创建了 1784 个特征的矩阵用于生物标志物的发现。无监督聚类分析表明，MMD 患者和对照组之间存在明显的分子差异，其中 Q5NV69 作为一种高区分度的生物标志物，其在受试者工作特征曲线（ROC）分析中的曲线下面积（AUC）达到 0.9489，优于已有的生物标志物如载脂蛋白 E（APOE）和基质金属蛋白酶 - 9（MMP - 9）。
- 预测 MMD 的高可信度生物标志物的鉴定：运用 RF 算法对蛋白质组学和代谢组学数据进行分析，确定了一系列高可信度的生物标志物。如蛋白质生物标志物 Q5NV69、O00151、P07737 等血清水平显著升高，A2KBC1、V9HW34、A0A384MEF1 等血清水平显著降低；代谢物生物标志物 Com_8547_pos（尿嘧啶）、Com_2282_pos（PC (14:0e/24:4)）等血清水平降低，Com_749_pos（D - 赤藓糖 - 鞘氨醇 1 - 磷酸酸）、Com_3196_neg（PC (4:0/16:3)）等血清水平升高。这些生物标志物在诊断 MMD 方面具有较高的价值，且多组学整合后能显著提高诊断准确性。
- 使用 WGCNA 识别疾病相关模块：对蛋白质组学数据进行 WGCNA 分析，确定了黄色模块与 MMD 的关联最为密切，其中 A5YAK2、A2NYQ9、A0A125U0V1 等蛋白具有较高的权重。功能分析表明，这些蛋白参与了溶酶体、缺氧诱导因子 - 1（HIF - 1）信号通路、转化生长因子 - β（TGF - β）信号通路等多个生物学过程。对代谢组学数据的 WGCNA 分析发现，红色模块与 MMD 相关性最强，Com_15477_pos（橙皮素）、Com_18535_pos（4 - [1 - (呋喃 - 2 - 甲酰基) 吡唑 - 5 - 基] - 5 - 甲基 - 1 - 苯基吡唑）等代谢物权重较高，且这些代谢物参与了 Foxo 信号通路、磷脂酶 D 信号通路等多种生物学过程。
- 综合多组学分析：基于京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路的整合分析，突出了铁死亡途径在 MMD 中的重要性。研究发现，转铁蛋白和 L - 谷氨酸在 MMD 患者血清中显著增加，而尿嘧啶水平下降。通过计算方法评估关键铁死亡相关蛋白，确定了转铁蛋白受体蛋白 - 1（TFRC）等在 MMD 中的重要作用，且这些蛋白与急性期炎症反应和脂质代谢相关。转录组学数据分析进一步证实了铁死亡相关途径在 MMD 中的重要作用。
- 在独立队列中验证与铁死亡相关的蛋白质和代谢物以及由 RF 鉴定的生物标志物：利用独立队列对相关蛋白质和代谢物进行验证，结果显示，MMD 患者中 TFRC 和 L - 谷氨酸水平显著升高，尿嘧啶、3 - 羟基癸酸和甘油 - 3 - 磷酸等代谢物水平存在显著差异 。在 ROC 分析中，TFRC 的诊断能力最强（AUC = 81.90），其他生物标志物也具有一定的诊断潜力。
研究结论和讨论部分指出，该研究建立了新的 MMD 相关生物标志物评估标准，发现了铁死亡途径与 MMD 的关联，为理解 MMD 的发病机制提供了新的视角。鉴定出的生物标志物为 MMD 的早期诊断提供了非侵入性的策略，有助于及时进行治疗干预。不过，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小、样本来源单一、部分生物标志物缺乏标准化检测试剂等 。未来需要进一步开展多中心研究，扩大样本量，开发标准化检测方法，将这些生物标志物与先进的成像和基因数据相结合，完善预测模型，深入探索生物标志物与疾病之间的机制，从而推动 MMD 精准医学的发展，为更多患者带来希望。
