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这篇综述聚焦呼吸道疾病相关研究，深入探讨微生物群、黏膜免疫（MIS）与病毒感染间的相互作用机制。剖析三者在呼吸道防御、疾病发展中的作用，挖掘潜在靶点与通路，为防治呼吸道疾病、研发新疫苗提供关键理论支撑。
呼吸道中的黏膜免疫
呼吸道黏膜免疫系统是人体抵御外来病原体的重要防线，它通过物理和化学屏障以及免疫功能，为身体构筑起坚固的防御工事。黏膜免疫包含诱导部位和效应部位。诱导部位负责捕捉、处理和呈递抗原，激活免疫细胞并启动免疫反应；效应部位则主要对抗原做出反应。其动态过程可分为物理和化学屏障防御、先天免疫反应和适应性免疫调节三个功能部分。
- 物理和化学屏障：呼吸道黏膜系统（RMS）的物理化学屏障由上皮层和黏液层组成。上皮层含有多种细胞，如纤毛细胞、杯状细胞等，黏液中则包含黏蛋白、盐、脂质和细胞碎片等。其中，MUC5AC 和 MUC5B 这两种黏蛋白以及分泌型免疫球蛋白 A（sIgA），在清除病原体、中和抗原方面发挥着重要作用。当病原体入侵时，呼吸道上皮细胞会通过分泌黏液、利用细胞间紧密连接形成屏障，并释放可溶性介质、通过细胞间接触机制启动免疫反应。
- 先天免疫反应：当病原体突破黏液 - 上皮屏障进入固有层后，树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和肥大细胞等专业免疫细胞会通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs），启动复杂的信号级联反应，分泌多种细胞因子和趋化因子，招募巨噬细胞、自然杀伤细胞（NKs）等免疫细胞到感染部位。病毒成分与 PRRs 结合还会激活干扰素（IFN）信号通路，建立强大的先天免疫防御。肺泡巨噬细胞（AMs）在病原体进入肺泡时会迅速识别并吞噬病原体，释放细胞因子，进一步增强免疫反应。
- 适应性免疫反应：适应性免疫反应在呼吸道黏膜免疫系统抵御病毒感染中起主导作用。B 细胞和 T 细胞是这一阶段的主要功能成分。成熟的组织驻留 DCs 携带病毒抗原迁移到引流淋巴结，启动 T 细胞介导的反应。M 细胞捕捉抗原并传递给抗原呈递细胞（APCs），引发黏膜免疫。抗原识别会触发 B 细胞分化，使其迁移、增殖，在 CD4+辅助性 T 细胞的帮助下发生免疫球蛋白的类别转换，产生具有保护作用的抗体。T 细胞介导的细胞免疫则可直接清除病毒，CD8+ T 细胞具有细胞毒性，CD4+ T 细胞可分化为多种亚型发挥作用。
共生呼吸道微生物群 - 黏膜免疫轴
呼吸道中存在独特的微生物群，其稳定性与多种疾病相关，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。微生物群与宿主黏膜免疫系统之间存在复杂的相互作用，形成了 “呼吸道微生物群 - 黏膜免疫轴”，在抵御病原体入侵、维持免疫稳态和影响呼吸道疾病发展方面起着关键作用。
- 共生呼吸道微生物群概述及其多样性：人类呼吸道从鼻孔到肺泡都存在多样的微生物群。由于呼吸道黏膜纤毛上皮细胞对微生物的选择性清除，不同部位的微生物种类和数量存在差异。鼻腔核心微生物群主要由丙酸杆菌、棒状杆菌等组成；口腔以普雷沃菌、韦荣球菌等为主；肺部则主要有普雷沃菌、链球菌等。下呼吸道微生物群主要源于上呼吸道微生物群的迁移，其生物量相对较低。早期生命中，呼吸道微生物群的定植和动态变化对正常呼吸道黏膜免疫的发育至关重要，微生物群的失衡可能导致多种呼吸道疾病。
- 呼吸道共生微生物群在调节黏膜免疫中的作用：呼吸道共生微生物群对促进呼吸道免疫功能成熟、维持黏膜免疫稳态和调节黏膜免疫反应具有重要作用。在呼吸道免疫成熟方面，早期生命中微生物的正常定植和多样性对黏膜免疫功能的建立和发挥至关重要，缺乏微生物定植会增加机体对病毒和过敏原的易感性。在维持黏膜免疫稳态方面，呼吸道微生物群的平衡被打破会影响黏膜免疫的正常功能，进而影响呼吸道的正常功能，如 COPD 患者呼吸道微生物群的紊乱与肺功能下降相关。在调节黏膜免疫反应方面，呼吸道共生微生物群可调节黏膜免疫细胞的功能，增强机体对病原体的免疫防御，如普雷沃菌可增强肺中性粒细胞对肺炎链球菌的杀伤作用，棒状杆菌可促进肺炎链球菌的清除。
训练免疫：黏膜免疫与微生物群的桥梁
训练免疫由内源性或外源性的 PRR 刺激引发，通过代谢重编程，使先天免疫细胞在二次刺激时产生更快速、更强的免疫反应。与依赖 B 和 T 细胞的适应性免疫系统不同，训练免疫涉及先天免疫细胞的表观遗传重编程和代谢变化。微生物群的成分，如脂多糖（LPS）等，可被先天免疫细胞上的 PRRs 识别，引发细胞的表观遗传变化和代谢活性增强，从而 “训练” 免疫细胞。了解微生物群如何训练黏膜免疫，有助于开发更有效的黏膜疫苗，增强局部免疫反应。
呼吸道微生物群和 MIS 对代谢的重编程
呼吸道微生物群与宿主免疫之间存在密切的代谢调节关系，主要体现在糖酵解、氨基酸代谢和脂肪酸代谢等方面。
- 与糖酵解的关系：糖酵解途径中的关键酶甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶（GAPDH）可影响免疫反应。表皮葡萄球菌分泌的 GAPDH 能增强中性粒细胞产生肿瘤坏死因子 - α（TNF - α），从而保护宿主免受致命病毒感染。同时，微生物群表面的 β - 葡聚糖可通过 Akt - mTOR - HIF - 1α 途径影响三羧酸循环，引发训练免疫。但也有研究表明，病毒感染可能利用糖酵解来逃避免疫反应，如塞内卡病毒（SVA）感染会使宿主细胞的葡萄糖代谢转向糖酵解，抑制 I 型干扰素的产生。
- 与氨基酸代谢的关系：COVID - 19 患者的呼吸道微生物群和氨基酸代谢存在独特变化。病毒高载量组中，多种细菌的丰度降低，同时患者存在氨基酸代谢紊乱，如精氨酸、色氨酸和嘌呤代谢异常。研究发现，干扰这些氨基酸代谢可有效抑制炎症因子的释放，但微生物群与氨基酸代谢之间的直接因果关系仍需进一步研究。
- 与脂肪酸代谢的关系：在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，气道菌群中色氨酸代谢途径的失调会导致吲哚 - 3 - 乙酸（IAA）减少，进而影响对中性粒细胞炎症和上皮细胞凋亡的保护作用。唾液乳杆菌和口腔乳杆菌可通过调节 IAA 合成基因 K01426 的丰度，减缓肺功能下降和组织损伤。此外，肠道微生物群产生的短链脂肪酸（SCFAs）可通过肠 - 肺轴调节免疫反应，发挥肺免疫保护作用。
病毒感染：塑造微生物群 - 黏膜免疫轴
病毒感染对呼吸道微生物群的组成和功能有显著影响，同时微生物群也会影响宿主对病毒感染的易感性和免疫反应，病毒还会采用多种策略逃避宿主的免疫防御。
- 呼吸道病毒感染对微生物群组成的影响：呼吸道病毒感染会破坏鼻咽微生物群的稳态，改变微生物群的组成和丰度。如甲型流感病毒（IAV）感染患者的鼻咽和口咽菌群与健康人不同；有症状的人鼻病毒（HRV）感染会导致微生物群的多样性和密度发生变化；H1N1 流感病毒感染小鼠会使肺部微生物群落组成和物种多样性在感染后的不同阶段发生改变；COVID - 19 患者的病情严重程度与上呼吸道细菌负荷、细菌丰度和微生物群组成差异相关。病毒影响微生物群的机制包括破坏上皮屏障、改变宿主免疫反应和影响抗菌肽的释放等。
- 双向相互作用：微生物群如何影响病毒易感性和免疫反应：呼吸道微生物群可通过多种方式调节宿主免疫反应，增强抗病毒能力，抑制病毒感染引发的过度免疫反应。如 LPS 激活 TLR4 可减少流感病毒感染的效率；细菌定植可诱导 M2 型肺泡巨噬细胞，减轻流感介导的急性肺损伤；呼吸道微生物群还可通过代谢产物竞争性或间接抑制病毒的入侵和传播。
- 病毒逃避呼吸道免疫反应的策略：病毒采用多种策略逃避宿主的免疫反应，包括干扰物理屏障、阻断免疫信号传递、抑制免疫细胞功能、干扰生物调节剂的产生和通过突变逃避等。如 IAV 的神经氨酸酶（NA）可降解黏液中的唾液酸（SA），破坏物理屏障；流感病毒的 NS1 蛋白可逃避 PRRs 的识别，阻断免疫信号传递；SARS - CoV - 2 可感染 DCs，抑制其成熟，影响免疫细胞功能；一些病毒可抑制 IFN 的产生和信号传导，干扰生物调节剂的作用；病毒还可通过突变，如 IAV 的 HA 蛋白和 SARS - CoV - 2 的 S 蛋白突变，逃避宿主的免疫监视。
- 微生物群 - 黏膜免疫轴对抗病毒感染的机制：当病毒入侵呼吸道黏膜时，微生物群 - 黏膜免疫轴可通过直接阻碍病毒黏附、降低病毒载量和减轻免疫损伤来对抗病毒感染。如肺炎链球菌可通过消耗宿主上皮表面的 SA，阻碍 IAV 的黏附；表皮葡萄球菌可激活宿主的先天免疫反应，诱导 IFN - λ 的产生，降低病毒载量；金黄色葡萄球菌可诱导 M2 型肺泡巨噬细胞极化，减轻免疫损伤。
预防和治疗病毒感染的方法
基于对病毒逃避黏膜免疫识别和与呼吸道微生物群相互作用的理解，可采取多种策略来预防和治疗呼吸道病毒感染。
- 阻断病毒与受体结合：在病毒感染早期，阻断病毒与受体的结合是抗病毒治疗的关键。目前可用的单克隆抗体策略具有病毒特异性，易产生耐药性。可采用更广泛的机制来阻断病毒 - 受体结合，如使用针对 ACE2 受体的药物，或利用有益细菌的阻断作用。
- 调节相关信号通路和细胞因子：病毒突破免疫屏障后，调节相关信号通路和细胞因子可减轻疾病症状。许多呼吸道病毒的免疫逃逸机制与 IFN 表达下调有关，外源性补充 IFN 有望阻止病毒进一步入侵。免疫疗法可用于治疗病毒介导的炎症反应中失调的细胞因子。此外，利用呼吸道微生物群的训练免疫效应，开发多细菌黏膜疫苗或鼻内递送有益细菌，可诱导天然免疫反应，预防和治疗呼吸道病毒感染。
- 利用微生物对抗病毒：肠道微生物群与肺部之间存在 “肠 - 肺轴”，肠道微生物群可通过直接播种或 SCFAs 的分布影响肺部微生物群。靶向肠 - 肺轴的免疫反应调节为对抗呼吸道病毒感染提供了新方法，如口服益生菌可调节免疫反应，改善患者的临床结局。此外，直接将有益细菌递送到气道可能是更有效的策略。
- 预防病毒和细菌共感染：病毒感染可能导致呼吸道菌群失调，引发细菌的二次感染。如流感病毒感染可导致肺炎球菌从生物膜中释放，增加细菌定植和共感染的风险。控制细菌复制和调节宿主免疫反应，可改善病毒 - 细菌共感染的治疗效果，如联合使用阿奇霉素和地塞米松可提高治疗效果。
结论
呼吸道黏膜给药是开发下一代疫苗的重要策略，相比传统肌肉注射，它能更直接地保护呼吸道免受感染，刺激黏膜免疫记忆。微生物群与 MIS 的相互作用可能由一些结构蛋白或小分子化合物介导，识别促进微生物群稳定的环境因素有助于开发更有效的黏膜疫苗。目前，对于外源性病毒感染与宿主微生物群的相互作用机制，以及微生物群刺激黏膜免疫系统的精确动态平衡点仍缺乏全面了解，需要更多详细的纵向研究来深入探究。未来研究可聚焦微生物群变化是否触发黏膜免疫对抗病毒入侵、治疗干预能否恢复微生物群平衡以调节病毒感染进程、训练免疫中是否产生促进跨边界信号传导的分子或代谢物，以及病毒感染如何破坏呼吸道微生物群落结构和平衡等问题。
