新型纳米药物 CSIR：协同铁死亡与光疗，开启骨肉瘤治疗新篇章

骨肉瘤治疗面临挑战，单模态疗法效果不佳。研究人员开发纳米药物 SRF@CuSO4·5H2O@IR780（CSIR）用于协同铁死亡、光动力（PDT）和光热（PTT）治疗。结果显示其能有效抑制肿瘤生长，为骨肉瘤治疗提供新策略。

　　在医学领域，骨肉瘤一直是一个棘手的难题。过去三十年，尽管手术、新辅助化疗和放疗在骨肉瘤治疗方面取得了一定进展，但治疗效果仍不尽人意。传统单模态疗法存在诸多局限，比如近红外光介导的光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）虽有精确靶向、微创等优点，却因肿瘤异质性、细胞耐热性及抗凋亡通路激活等问题，难以彻底清除肿瘤细胞。而且，肿瘤微环境中谷胱甘肽（GSH）含量高，它作为一种抗氧化剂，能帮助肿瘤细胞清除活性氧（ROS），使肿瘤细胞对氧化应激产生抗性，这也给治疗增加了难度。因此，开发新的治疗策略迫在眉睫。

安徽医科大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们设计了一种无载体纳米药物 SRF@CuSO₄·5H₂O@IR780（CSIR），将铁死亡、光动力疗法和光热疗法相结合，用于骨肉瘤的治疗。研究结果表明，CSIR 具有出色的抗肿瘤活性，能有效抑制肿瘤生长，为骨肉瘤的治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是采用自组装方法制备 CSIR，并利用动态光散射、透射电子显微镜（TEM）等对其进行表征；二是通过细胞摄取实验（如共聚焦激光扫描显微镜 CLSM 和流式细胞术 FCM 分析）研究 CSIR 进入细胞的情况；三是运用 RNA 测序技术探究 CSIR 诱导铁死亡的分子机制；四是构建荷瘤小鼠模型，评估 CSIR 的体内抗肿瘤效果。

下面来看具体的研究结果：

• CSIR 的合成与表征：通过探究索拉非尼（SRF）、Cu²⁺和 IR780 的质量比，确定了 CSIR 的最佳比例。该比例下制备的 CSIR 具有良好的纳米颗粒尺寸和多分散指数（PDI）分布，在不同 pH 值的磷酸盐缓冲液（PBS）中稳定性良好。多种光谱分析证实了 CSIR 的成功合成，其光热转换效率达 68.9%。
• 细胞摄取与体内分布：CLSM 和 FCM 分析表明，K7M2 细胞对 CSIR 的摄取明显高于游离成分的混合物。在荷瘤小鼠体内，CSIR 能通过增强渗透和滞留（EPR）效应在肿瘤部位有效积累，且在注射后 36h 肿瘤部位荧光强度最高，48h 仍可检测到。同时，CSIR 在体内具有良好的光热转换能力。
• 体外 GSH 消耗与协同治疗性能：实验表明 CSIR 具有显著的 GSH 消耗能力，且在激光照射下，CSIR 能产生大量 ROS。细胞活力实验显示，单独使用药物时抗肿瘤效果不明显，而 CSIR 联合近红外（NIR）激光照射表现出卓越的抗肿瘤活性，即使没有光热效应，CSIR 也能通过释放 SRF 和 Cu²⁺抑制骨肉瘤细胞生长。
• CSIR 诱导铁死亡的能力：CSIR 处理后，细胞线粒体膜电位（MMP）显著下降，线粒体形态严重受损，脂质过氧化物积累增加。Western blot 分析表明，CSIR 能下调 xCT 和 GPX4 的表达，这些结果表明 CSIR 可通过消耗 GSH 和抑制 GSH 生物合成诱导铁死亡。
• CSIR 介导铁死亡的潜在机制：转录组测序分析发现，CSIR 处理的 K7M2 肿瘤与对照组相比，基因表达谱有显著差异。KEGG 通路富集分析显示，差异表达基因与铁死亡信号通路密切相关，其中 GPX4 的差异最为显著。
• CSIR 的体内抗肿瘤效率：在荷瘤小鼠实验中，CSIR 组的肿瘤生长抑制效果最为显著，部分小鼠肿瘤完全消失。血液生化指标和组织染色结果表明，CSIR 具有良好的安全性，对主要器官无明显病理改变。

研究结论和讨论部分指出，CSIR 具有良好的生物相容性，能有效破坏肿瘤细胞的抗氧化防御系统，在体内外均展现出强大的抗肿瘤活性。其通过 Cu²⁺消耗细胞内 GSH，SRF 抑制 GSH 生物合成，IR780 在 808nm 激光照射下提高肿瘤细胞内 ROS 水平，诱导铁死亡，增强了 PDT/PTT 的治疗效果。不过，目前研究使用的是免疫缺陷的裸鼠模型，后续还需在免疫健全的小鼠模型中进一步研究 CSIR 的潜在免疫原性。总体而言，这项研究为骨肉瘤治疗提供了一种创新的联合抗肿瘤策略，有望推动骨肉瘤治疗领域的发展。