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为解决微生物组多组学数据分析难题，研究人员开展 “Latent Interacting Variable-Effects (LIVE) 建模” 研究。结果显示，LIVE 能有效整合数据、减少特征交互，预测疾病状态。该研究为微生物组数据整合提供新方法，助力疾病机制研究。
在生命科学的微观世界里，微生物组与人体健康的关系一直是研究的热点。尤其是在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）领域，肠道微生物组的变化与疾病的发生、发展紧密相关。IBD 主要包括克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC），患者的肠道微生物组组成和功能出现异常，引发局部和全身的炎症反应，逐渐破坏肠道。目前，虽然对宿主 - 微生物组相互作用的认识在不断加深，但现有的微生物组多组学分析方法却面临诸多挑战。比如，数据维度高，难以处理；无法充分考虑数据类型内部的相关性；多重假设检验负担重等问题。这些问题限制了对 IBD 发病机制的深入理解，也阻碍了新的诊断方法和治疗策略的开发。因此，迫切需要一种新的计算模型，能够更好地整合微生物组多组学数据，揭示 IBD 的进展机制和耐药机制。
在这样的背景下，来自美国普渡大学（Purdue University）和凯斯西储大学（Case Western Reserve University）等机构的研究人员 Javier Munoz Briones 和 Douglas K. Brubaker 开展了一项重要研究。他们提出了一种名为 Latent Interacting Variable-Effects (LIVE) 的建模框架，相关研究成果发表在《BMC Bioinformatics》上。这一研究为微生物组多组学数据的分析带来了新的思路和方法，具有重要的意义。
研究人员为开展此项研究，运用了多个关键技术方法。首先，从公开数据库获取代谢组学、宏基因组学等数据，对 155 名 CD、UC 患者及非 IBD 对照者的数据进行预处理，将相对丰度数据对数转换以稳定方差。接着，利用 MixOmics R 软件包，分别通过稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）和稀疏主成分分析（sPCA）对单组学数据进行处理，筛选特征并降维。然后，基于 sPLS-DA 或 sPCA 得到的结果，通过广义线性模型（GLM）构建多组学元模型，并纳入临床协变量。最后，利用 Spearman 相关性分析、Cytoscape 软件等对模型结果进行分析和可视化 。
下面来看具体的研究结果：
- LIVE 方法概述及微生物组多组学潜在变量构建：LIVE 可整合多组学数据并保留各模态内的协方差结构。监督式 LIVE 通过 sPLS-DA 建模推导潜在变量（LVs），非监督式 LIVE 则借助 sPCA 获得主成分（PCs）。将这些 LVs 或 PCs 作为 GLM 的项，结合临床变量构建模型。研究人员用 LIVE 预测 CD 或 UC 状态，使用来自 PRISM 队列的数据进行模型训练，并用 LLDeep 队列数据验证。在构建模型前，单组学 sPLS-DA 模型显示，代谢组、微生物组和酶数据对疾病状态有一定预测能力，但非结构化整合多组学数据并不能提升预测能力，反而降低模型可解释性。
- 多组学 LVs 与患者年龄结构化整合预测 CD 状态：在监督式 LIVE 中，将单组学 sPLS-DA 模型中最具判别力的 LVs 与患者年龄作为协变量整合到元模型中。主效应模型显示，代谢物 LVs 对预测 CD 状态作用较强。纳入成对交互效应后，发现代谢物 LV2 与微生物酶 LV1 的交互作用，以及代谢物 LV2 与患者年龄的交互作用对区分 CD 患者和对照者有重要意义。通过 Spearman 相关性分析，确定了一些与 CD 相关的代谢物 - 酶对，且发现部分代谢物的丰度与年龄有关。在非监督式 LIVE 中，类似地将最具判别力的 PCs 与年龄整合到 GLM 元模型，也发现了一些与 CD 状态相关的主效应和交互效应 。
- 协变量感知的 LIVE 指标对与 CD 相关特征的优先排序：在监督式和非监督式 LIVE 中，通过 Lasso 惩罚、LV 特征载荷和年龄协变量调整，对与疾病预测相关的细菌、代谢物和微生物酶进行优先排序。监督式 LIVE 结合 Lasso 惩罚和 VIP 分数，确定了与 CD 状态相关的显著相关性。非监督式 LIVE 则通过其他筛选方案也得到了相关结果。利用 Cytoscape 软件构建相关网络，发现随着 VIP 分数阈值提高，网络结构会发生变化，能筛选出更关键的微生物组节点。
- 多组学 LVs 与患者年龄结构化整合预测 UC 状态：对 UC 进行类似 CD 的分析，监督式 LIVE 的主效应模型显示代谢物 LVs 对预测 UC 状态作用显著。成对交互效应模型和优化模型确定了一些与 UC 相关的主效应和交互效应，如代谢物 LV1 与微生物酶 LV2 的交互作用，以及代谢物 LV2 与患者年龄的交互作用。通过 Spearman 相关性分析，发现了一些在 UC 患者和对照者中差异显著的特征交互作用，且部分代谢物的丰度与年龄有关。非监督式 LIVE 的相关模型也对 UC 状态有一定预测能力 。
- 协变量感知的 LIVE 指标对与 UC 相关特征的优先排序：与 CD 研究类似，对 UC 模型中 LIVE 优先排序的交互作用进行分析，确定了一些与 UC 状态相关的显著相关性，并构建相关网络，发现了一些在 UC 中重要的微生物组节点和子网 。
- LIVE 与现有方法的比较及对其他数据集和微生物组的通用性：将 LIVE 与现有微生物组多组学建模方法比较，发现监督式 LIVE - sPLS-DA 单组学模型在预测 CD 和 UC 时性能较高，LIVE 元模型在训练队列中性能与其他方法相当。在验证队列中，LIVE 的性能受临床和人口统计学协变量及样本量影响。此外，LIVE 还成功应用于其他数据集，如 IBD 多组学数据库和阴道微生物组数据，展现了其通用性。
研究结论和讨论部分指出，LIVE 是一种高度可解释的微生物组多组学建模方法。它能将单组学潜在因素与患者临床协变量整合到元模型中，有效减少数据特征数量，降低多重检验负担，识别疾病预测因素，并解释疾病的临床和分子预测指标。LIVE 还发现了一些之前研究报道过的 IBD 相关特征，并且其识别的疾病预测特征与药物反应生物标志物存在共性。通过与其他方法对比，LIVE 在不同数据集和疾病模型中表现出稳定且可比的性能。虽然在某些验证队列中性能有所波动，但这并非 LIVE 方法本身的固有缺陷，而是受疾病类型和样本量等因素影响。总体而言，LIVE 为微生物组多组学数据的整合和解释提供了新的有力工具，在复杂炎症性疾病研究中具有巨大的潜力，有助于推动相关疾病机制研究和治疗策略的开发。
