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代谢综合征（MetS）与膝骨关节炎（KOA）关系密切，但其内在机制不明。研究人员探究 MetS 相关 KOA 患者滑膜成纤维样细胞（FLS）代谢紊乱及抵抗素作用机制。结果发现抵抗素经 CAP1/PKA/CREB 通路促进脂肪酸氧化（FAO），加剧炎症和分解代谢。该研究为 MetS-KOA 治疗提供新思路。
在骨骼健康领域，膝骨关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是困扰众多中老年人的慢性疾病，它如同一个隐匿的 “关节破坏者”，悄无声息地侵蚀着人们的关节功能，引发疼痛和行动不便。近年来，随着肥胖等代谢问题日益普遍，代谢综合征（Metabolic Syndrome，MetS）与 KOA 之间的关联逐渐进入人们的视野。MetS 作为一种全身性的代谢紊乱状态，常伴有低度炎症和能量代谢异常，被认为是 KOA 的重要风险因素。然而，这两者之间究竟通过怎样的神秘 “桥梁” 相互影响，一直是医学研究领域的未解之谜。特别是抵抗素（Resistin）在其中扮演的角色，更是扑朔迷离。虽然此前研究发现血清抵抗素蛋白水平与 MetS - OA 患者的代谢紊乱程度相关，但它是否会推动 KOA 滑膜炎的进展，以及背后的作用机制，都亟待科学家们去揭开。在这样的背景下，吉林大学第一医院骨科与大连医科大学基础医学院免疫学系的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究，旨在深入剖析其中的奥秘。
研究人员收集了 30 例女性 KOA 患者的组织样本，依据 NCEP - ATPIII 标准，将其分为 MetS - KOA 组和非 MetS 相关 KOA（nMetS - KOA）组，每组 15 例。通过多种实验技术，如病理实验、细胞计数试剂盒（CCK - 8）实验、细胞刺激实验、转染实验、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、实时荧光定量聚合酶链反应（qRT - PCR）、侵袭实验、黏附实验、酶联免疫吸附测定（ELISA）和流式细胞术（Annexin V - FITC/7 - AAD）等，全面深入地探究了 MetS - KOA 患者滑膜成纤维样细胞（Fibroblast - like Synoviocytes，FLS）的代谢特征，以及抵抗素在其中的作用机制。
MetS - KOA 显示更严重的病理炎症特征
研究人员对比了 MetS - KOA 和 nMetS - KOA 患者滑膜组织的病理特征，发现 MetS - KOA 患者的滑膜衬里细胞层更厚，滑膜膜的血管增多且炎症细胞浸润增加。对 FLS 的研究也表明，MetS - KOA - FLS 表达更高水平的趋化因子、细胞间黏附分子、炎症细胞因子、血管生成相关因子以及与软骨基质降解和损伤相关的酶。此外，MetS - KOA - FLS 还具有更强的黏附和侵袭能力。这一系列结果表明，MetS - KOA 患者的滑膜炎比 nMetS - KOA 患者更为严重，且其 FLS 在炎症和分解代谢方面更为活跃。
MetS - KOA - FLS 显示脂质代谢过度活跃
研究人员进一步探究 MetS - KOA - FLS 是否存在异常的糖脂代谢。结果显示，与 nMetS - KOA - FLS 相比，MetS - KOA - FLS 中糖酵解关键酶己糖激酶 2（Hexokinase 2，HK2）和乳酸脱氢酶 A（Lactate Dehydrogenase A，LDHA）的 mRNA 表达显著上调，脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation，FAO）的限速酶肉碱棕榈酰转移酶 1A（Carnitine Palmitoyltransferase 1A，CPT1A）的 mRNA 和蛋白水平也显著上调。这表明 MetS - KOA - FLS 存在脂质代谢过度活跃的现象。
MetS - KOA 的微环境促进 FLS 的炎症和 FAO
考虑到 MetS 是 KOA 的全身性风险因素，研究人员推测其微环境可能影响 FLS 的代谢和表型。通过用 MetS - KOA 患者的血清刺激 nMetS - KOA - FLS，发现炎症相关因子和关键分解代谢酶的 mRNA 表达升高，CPT1A 的 mRNA 和蛋白水平也显著增加。这说明 MetS - KOA 的微环境会导致 FLS 的炎症表型改变和代谢重编程。
CPT1A 和抵抗素的表达与 MetS - KOA 患者的空腹血糖、甘油三酯和 MetS 组分数量呈正相关
研究人员分析了 CPT1A 表达与患者年龄、MetS 相关组分的相关性，发现 CPT1A 表达与 MetS 组分数量、空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）和甘油三酯（Triglyceride，TG）水平呈正相关。同时，血清抵抗素水平也与这些临床指标正相关。这提示抵抗素可能在 MetS 患者对 FLS 炎症和分解代谢的调节中发挥重要作用。
抵抗素促进 MetS - KOA - FLS 的炎症、分解代谢和 FAO
用重组人抵抗素刺激 MetS - KOA - FLS，研究人员发现抵抗素可上调炎症相关因子、分解代谢酶的 mRNA 水平，促进细胞的黏附和侵袭能力。此外，抵抗素还能上调 CPT1A 的 mRNA 和蛋白水平，虽然对 HK2 和 LDHA 的 mRNA 表达有影响，但蛋白水平变化不明显。这表明抵抗素能促进 MetS - KOA - FLS 的炎症、分解代谢和 FAO。
抵抗素通过上调 MetS - KOA - FLS 的 FAO 促进炎症和分解代谢
为明确抵抗素介导的 FAO 增加是否直接促进炎症和分解代谢，研究人员用 CPT1 不可逆抑制剂依托莫昔（Etomoxir，Eto）预处理 MetS - KOA - FLS，再与抵抗素共孵育。结果显示，Eto 抑制了抵抗素诱导的炎症相关因子、分解代谢酶的表达以及细胞黏附和侵袭能力的增强。而用 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2 - Deoxy - D - glucose，2 - DG）抑制糖代谢时，抵抗素与 2 - DG 联合应用进一步增强了炎症和分解代谢功能。这表明抵抗素促进 MetS - KOA - FLS 炎症和分解代谢主要依赖于 FAO 的增加。
抵抗素通过 CAP1/PKA/CREB 通路促进 MetS - KOA - FLS 的 FAO
研究人员检测了抵抗素受体在 MetS - KOA - FLS 和 nMetS - KOA - FLS 上的表达，发现 Toll 样受体 4（Toll like Receptor 4，TLR4）的 mRNA 表达在 MetS - KOA - FLS 中显著上调，但蛋白水平无差异；而腺苷酸环化酶相关蛋白 1（Adenylyl Cyclase - Associated Protein 1，CAP1）的 mRNA 和蛋白水平在 MetS - KOA - FLS 中均上调。敲低 CAP1 表达可抑制抵抗素诱导的 CPT1A 表达上调，而抑制 TLR4 则无此作用。进一步研究发现，抵抗素可促进 MetS - KOA - FLS 中 pCREBser133的表达，敲低 CAP1 或用 PKA 抑制剂 H - 89、pCREBser133功能抑制剂 KG - 501 处理，均可抑制抵抗素诱导的 CPT1A 表达以及炎症和分解代谢相关因子的 mRNA 水平。这表明抵抗素可能与 CAP1 结合，激活 PKA，进而磷酸化激活 CREB，pCREBser133上调 CPT1A，增加细胞 FAO，促进 MetS - KOA - FLS 的异常炎症特征。
研究表明，在 MetS 微环境中，增加的 FAO 促进了 MetS - KOA - FLS 的滑膜炎症和分解代谢，这主要是由抵抗素与其功能性受体 CAP1 结合，通过激活 PKA/CREB 信号通路介导的。该研究为寻找 MetS 和 KOA 的共同代谢机制提供了可行性，为 MetS - KOA 患者的个体化治疗提供了新的思路，在膝骨关节炎的研究和治疗领域具有重要的意义。
