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糖尿病视网膜病变（DR）的治疗与预防困难重重。研究人员开展了系统性可成药全基因组孟德尔随机化（MR）分析研究，确定 30 个与 DR 相关的可成药基因。这为 DR 治疗提供潜在靶点，有望降低药物研发成本。
在健康领域，糖尿病（DM）如今已成为全球瞩目的重大难题，它就像一颗隐藏在身体里的 “定时炸弹”，随着其患病率不断攀升，各种并发症也接踵而至。其中，糖尿病视网膜病变（DR）在糖尿病微血管并发症中尤为突出，近一半的 2 型糖尿病（T2DM）患者最终会被它 “盯上”。DR 可不是个小麻烦，它会悄无声息地对眼睛造成不可逆的伤害，让患者视力下降，甚至残疾，严重时还会危及生命。
目前，虽然有一些新的药物被应用于 DR 的治疗，给患者带来了一丝希望，但这些药物存在着诸如不良反应多、治疗效果不尽如人意等问题。同时，基因研究虽然发现了很多与 DR 相关的潜在药物靶点，可将这些发现转化为实际的临床应用却困难重重。比如，全基因组关联研究（GWAS）虽然找到了不少和 DR 有关的基因位点，但对于这些基因在视网膜内皮细胞中的特异性表达模式，人们了解得还非常有限，这就像拿着一把没有钥匙的锁，空有潜在的宝藏却无法开启。此外，很多已发现基因的具体功能也不清楚，还有像表观遗传调控因子这类新兴因素，虽然它们很可能在 DR 的发展过程中起着重要作用，但却没有得到足够的研究。
在这样的困境下，为了寻找有效的治疗靶点，来自长沙市第四医院（湖南师范大学附属长沙中西医结合医院）骨科的 Long Xie、眼科的 Yu Qin Peng 以及 Xiang Shen 开展了一项系统性可成药全基因组孟德尔随机化（MR）分析研究。该研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》上，为 DR 的治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从 Drug - Gene Interaction Database（DGIdb）和相关文献获取可成药基因数据，从 eQTLGen 获取血液 eQTL 数据集，从 FinnGen consortium 获取糖尿病视网膜病变 GWAS 数据集。然后，利用 “TwoSampleMR” 等 R 语言包进行 MR 分析，使用 “coloc” 包进行共定位分析，运用 “clusterProfiler” 包开展基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，借助 STRING 数据库构建蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络，通过 Drug Signatures Database（DSigDB）预测候选药物，在 CB - Dock2 在线平台进行分子对接分析 。
在研究结果部分：
- 可成药基因组：整合 DGIdb 和文献数据，得到 6888 个独特的可成药基因，为后续研究打下基础。
- 候选可成药基因：通过血液 eQTL 与可成药基因交叉分析及 MR 分析，确定了 30 个与 DR 显著相关的基因。其中，PRKAB1（OR = 0.935，95% CI：0.892 - 0.980）和 CNR1（OR = 0.814，95% CI：0.696 - 0.951）等是保护基因，能降低 DR 发病风险；而 CACNA1E（OR = 1.282，95% CI：1.050 - 1.565）、NME1（OR = 1.198，95% CI：1.028 - 1.397）和 CHRNA2（OR = 1.192，95% CI：1.025 - 1.386）等是风险基因，会增加患病可能性。
- 富集分析：GO 分析显示这些潜在靶点参与钙离子跨膜运输调节、动作电位调节等生物过程；KEGG 分析表明其主要富集在心肌细胞肾上腺素能信号通路（hsa04261）、催产素信号通路（hsa04921）和致心律失常性右室心肌病通路（hsa05412）等。
- PPI 网络构建：构建的 PPI 网络发现了两个关键模块，一个包含 BIN1、CDH2 等节点，另一个包含 CACNG6、CACNA1E 等节点，这些模块与 DR 的发病机制密切相关。
- 候选药物预测和共定位分析：通过 DSigDB 预测，乙醇和异氟泼尼龙是潜在有效的干预药物。共定位分析发现 30 个基因中有 1 个基因（CDH2）的 PPH4 大于 0.75，表明该基因与 DR 存在显著共定位关系。
- 分子对接：分子对接分析显示，候选药物与对应蛋白有较好的结合活性，如 C5 的结合能较低，意味着其结合效果好、亲和力高。
研究结论和讨论部分指出，此次研究确定的 30 个可成药基因，为深入了解 DR 的分子机制提供了关键线索，也为开发更有效的治疗药物指明了方向。像 PRKAB1 作为 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）的 β1亚基，能改善视网膜细胞能量代谢；CNR1 编码的大麻素受体 1 蛋白可调节神经系统和炎症反应，发挥神经保护作用；而 CACNA1E 则与视网膜血管异常收缩有关，影响 DR 的发生发展 。此外，研究中预测的乙醇和异氟泼尼龙等潜在药物，虽然乙醇的临床应用受其毒性限制，但可以通过研究其衍生物或受体特异性激动剂来发挥治疗作用。
不过，该研究也存在一定的局限性。比如，MR 分析中使用的 eQTL 工具变量数量有限，大多分析依赖的单核苷酸多态性（SNP）少于 3 个，这降低了研究结果的可靠性；研究只能提示基因表达与 DR 的潜在因果关系，无法确定基因调控的可逆性及是否适合药物干预；仅使用血液 eQTL 进行研究，难以全面反映视网膜组织特异性的调控机制。但总体而言，这项研究为 DR 的治疗研究开辟了新道路，后续还需要进一步的实验验证和临床试验，以充分挖掘这些潜在治疗靶点的价值，为广大 DR 患者带来真正有效的治疗方案。
