揭秘巨噬细胞自噬调控新机制：NF-κB/EZH2/H3K27me3轴的关键作用

为探究 H3K27me3和 NF-κB 在绿脓菌素（PYO）诱导巨噬细胞自噬中的作用，研究人员以 THP-1 巨噬细胞为对象展开研究。结果发现 NF-κB/EZH2/H3K27me3轴抑制 PYO 诱导的自噬，这为治疗 PA 相关医院感染提供新思路。

　　在医学研究的微观世界里，细菌与人体细胞的 “战争” 从未停歇。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）作为医院感染的 “常客”，凭借其耐药性让医生们头疼不已。它分泌的绿脓菌素（pyocyanin，PYO）更是 “捣乱分子”，肆意破坏宿主细胞的正常生理过程。

此前研究发现，组蛋白修饰在细胞功能调控中扮演着重要角色。像组蛋白 H₃赖氨酸 27 位点的乙酰化（H₃K27ac）能促进 PYO 诱导的巨噬细胞自噬，可 H₃赖氨酸 27 位点的三甲基化（H₃K27me³）在这一过程中的作用却迷雾重重。同时，炎症反应的 “指挥官” NF-κB，它与 H₃K27me³之间的关系以及对 PYO 诱导自噬的影响也有待揭晓。为了拨开这些迷雾，来自川北医学院附属医院麻醉科等单位的研究人员踏上了探索之旅。

研究人员精心挑选了人急性单核细胞白血病细胞系 THP-1 来源的巨噬细胞作为研究对象。他们运用了多种技术手段，如通过蛋白质免疫印迹（Western blot）分析蛋白表达水平，利用染色质免疫沉淀 - 定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）探究基因转录调控等。

研究结果令人眼前一亮。首先，PYO 成功诱导了 THP-1 巨噬细胞发生自噬，这表现为自噬标记蛋白 LC3B II 表达增加，自噬体数量也明显增多。进一步研究发现，PYO 能通过上调 EZH2 的表达，提高 H₃K27me³水平，而 JMJD3 的表达并未受到影响。当使用 EZH2 抑制剂处理细胞后，H₃K27me³水平下降，LC3B II 表达和自噬体形成反而增加，这表明 H₃K27me³对 PYO 诱导的自噬起着抑制作用。

深入挖掘后发现，H₃K27me³主要通过抑制自噬相关基因 ULK1 和 MAP1LC3B 的转录来发挥作用。在 PYO 刺激下，H₃K27me³与这两个基因启动子区域的结合减少，使得转录抑制作用减弱。

NF-κB 在这场 “战斗” 中也扮演了关键角色。PYO 能促进 NF-κB 激活并向细胞核转移，增强它与 H₃K27me³的相互作用。抑制 NF-κB 核转位后，巨噬细胞的自噬水平上升，同时 NF-κB 对 ULK1 和 MAP1LC3B 转录的抑制作用也被削弱。此外，NF-κB 还能通过促进 EZH2 基因转录，提高 H₃K27me³水平，形成了一个复杂的调控网络。

在讨论部分，研究人员指出，自噬在细菌与宿主细胞的相互作用中如同 “双刃剑”。不同细胞类型、组织和病理条件下，H₃K27me³对自噬的影响存在差异。NF-κB 在巨噬细胞自噬中的作用同样复杂，不同刺激、细胞类型和环境背景下，它对自噬的调控方向也不同。

这项研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，意义非凡。它揭示了 NF-κB/EZH2/H₃K27me³轴抑制 PYO 诱导巨噬细胞自噬的分子机制，为理解宿主 - 病原体相互作用提供了新视角。这一发现有望为开发针对 PA 相关医院感染的治疗策略提供理论依据，或许未来能通过调控巨噬细胞内的自噬信号通路，来对抗 PA 的感染，为患者带来新的希望。