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为探究脑淀粉样血管病（CAA）的病理生理学，研究人员开展 CAA 蛋白质组学荟萃分析。他们整合两项研究数据，发现新靶点和关键蛋白，揭示了 APOE、性别和脑区对 CAA 的影响。这为 CAA 研究提供新方向。
在神经医学领域，脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）就像一颗隐藏在脑血管中的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康。CAA 以 β- 淀粉样蛋白（Aβ）在脑血管中的沉积为特征，它不仅能独立发病，还几乎出现在所有阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）病例中，与认知能力下降和脑出血紧密相关，甚至在 Aβ 免疫治疗时引发令人头疼的淀粉样相关影像学异常。CAA 分为两种类型，I 型会累及皮质毛细血管和较大血管，II 型则主要影响软脑膜等较大血管 。
以往研究为了深入了解 CAA 的发病机制，尝试从人类大脑中提取 CAA 血管进行蛋白质组学分析，也发现了一些新靶点，加深了对血管淀粉样病变的认识。但问题来了，不同研究之间的蛋白质数据集重合度较低，只有 340 种蛋白质是共有的。这就好比大家在探索一座神秘城堡，却各自走不同的路，看到的风景不一样，很难形成全面且一致的认知。为了突破这个困境，来自美国的研究人员开展了一项 CAA 蛋白质组学荟萃分析研究，相关成果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上。
这项研究主要用到了两项关键技术方法。一是整合已有研究数据，研究人员选取了 Zellner 和 Leitner 团队的研究数据，总共涉及 59 个病例（18 个 CAA、19 个 AD 和 22 个对照） 。二是通过计算 Z 评分来统一数据集，并依据蛋白质 ID 对数据进行对齐和合并，以便后续分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 差异表达蛋白（DEPs）分析：对合并后的数据集进行 Mann - Whitney U 检验和荟萃分析，发现了 107 个 DEPs，其中 17 个在 CAA 中表达增加，且在多重检验校正后仍显著。通过 STRING 数据库分析发现，APOE、VTN、CLU 和 APCS 处于相互作用网络的核心位置。此外，荟萃分析还发现了 25 个新的显著蛋白，同时排除了之前两项研究中 391 个曾被认为显著的蛋白。
- 细胞和血管类型分析：从 AD 大脑单细胞血管图谱中提取数据后发现，脑膜成纤维细胞对 CAA 蛋白质组反应贡献最大，其次是血管周围巨噬细胞。并且，“含胶原蛋白的细胞外基质” 是荟萃分析命中的主要通路，还涉及长期突触增强、Aβ 形成、神经胶质细胞分化和补体级联等通路。
- APOE 基因型影响：根据 APOE 基因型对 CAA 样本分组后发现，APOE 3/3 携带者的血管蛋白质组明显上调，而 APOE 4/4 携带者则下调，这可能意味着 APOE 4/4 携带者应对疾病的能力更弱。进一步分析发现两组之间有 9 种蛋白存在显著差异，但均未通过多重检验校正，其中 SERPINA3 在 APOE 4/4 携带者中唯一增加。
- 性别差异分析：CAA 中存在明显的性别差异，有 273 个 DEPs，但都未通过多重检验校正。其中 TBCD 在男性中表达更高，而女性中高表达的 DEPs 主要与细胞外基质和细胞骨架结构相关，男性高表达的 DEPs 除了这些，还涉及一些与突触相关的蛋白。
- 脑区差异分析：比较枕叶、顶叶和颞叶皮质的 CAA 蛋白质组发现，枕叶与颞叶分析中有 260 个 DEPs，顶叶与颞叶分析中有 191 个 DEPs（20 个在多重检验校正后有趋势），而顶叶与枕叶分析中只有 19 个 DEPs，这表明顶叶和枕叶之间的蛋白质组相对更相似。
研究结论表明，CAA 病理对血管蛋白质组有显著影响，该荟萃分析既发现了已知的靶点，也识别出了新的靶点。同时，APOE 基因型、性别和脑区对 CAA 的影响也十分明显。不过，这项研究也存在局限性，样本量较小限制了亚组分析的效力。因此，目前的结果更像是提出了一系列研究假设，还需要更大规模的队列研究来验证。但无论如何，这项研究为后续探索 CAA 疾病进展、治疗方案以及寻找潜在生物标志物等方面提供了重要的方向，让我们离攻克 CAA 这一难题又近了一步。
