编辑推荐：
这篇综述聚焦心血管疾病中内皮功能障碍。内皮功能障碍在动脉粥样硬化、高血压等多种心血管疾病（CVDs）发病中至关重要。文中探讨了表观遗传机制的作用，还介绍了 PCSK9 抑制剂、GLP-1RAs、SGLT2 抑制剂等新兴药物改善内皮功能的机制与临床证据。
内皮功能障碍与心血管疾病的紧密联系
内皮功能障碍在多种心血管疾病（CVDs）的发生发展过程中占据关键地位，像动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、中风以及外周动脉疾病都与之密切相关。正常情况下，血管内皮细胞能维持血管的稳态平衡，但内皮功能出现障碍时，会引发一系列不良变化。首先，一氧化氮（NO）的生物利用度会降低，NO 作为一种关键的血管舒张因子，其含量减少会影响血管的正常舒张功能。其次，氧化应激水平会升高，过多的活性氧物质会对血管细胞造成损伤。同时，还会引发慢性炎症，炎症细胞的浸润和炎症因子的释放进一步破坏血管的正常结构和功能 。这些变化相互作用，共同促使血管受损、动脉粥样硬化斑块形成以及血栓的产生，严重威胁心血管健康。
血液流动产生的剪切应力也会对内皮功能产生影响，尤其是紊乱的血流（d-flow），会加重内皮功能障碍。正常的血流剪切应力有助于维持内皮细胞的正常功能，但当血流模式改变，出现紊乱血流时，内皮细胞所承受的应力不均，会激活一系列细胞内信号通路，导致细胞功能异常，进而加剧内皮功能障碍。
此外，内皮 - 间质转化（EndMT）也是一个不可忽视的过程。在这个过程中，原本具有特定功能的内皮细胞会逐渐获得间质细胞样的特性，这种转变会参与到血管重塑的过程中，进一步推动心血管疾病的进展，使病情更加复杂和严重。
表观遗传机制在其中的关键调控作用
表观遗传机制在调节内皮功能方面发挥着重要作用，尤其是在应对剪切应力导致的内皮功能障碍以及动脉粥样硬化的发展过程中。DNA 甲基化作为一种常见的表观遗传修饰方式，能够通过在 DNA 特定区域添加甲基基团，影响基因的表达。在血管内皮细胞中，特定基因的甲基化状态改变会影响与内皮功能相关蛋白的表达，比如某些参与 NO 合成、抗氧化应激反应的基因，进而影响内皮细胞的正常功能，与内皮功能障碍的发生发展密切相关。
组蛋白修饰同样不容忽视，它可以通过对组蛋白的乙酰化、甲基化等修饰方式，改变染色质的结构和功能，从而调控基因的转录活性。在剪切应力作用下，组蛋白修饰的动态变化会影响与内皮功能相关基因的表达，参与到内皮细胞对环境变化的响应过程中，在维持血管稳态和应对内皮功能障碍方面发挥着精细的调控作用。
非编码 RNA（ncRNAs）也是内皮功能的重要调控因子。例如，微小 RNA（miRNA）可以通过与靶 mRNA 的互补配对结合，抑制 mRNA 的翻译过程或者促使其降解，进而调控基因表达。在血管内皮细胞中，特定的 miRNA 能够调节与氧化应激、炎症反应、细胞增殖和凋亡等相关基因的表达，在维持内皮细胞功能稳态和应对内皮功能障碍时发挥着关键作用。长链非编码 RNA（lncRNA）虽然不编码蛋白质，但它可以通过多种机制，如与 DNA、RNA 或蛋白质相互作用，调控基因表达，在血管内皮细胞的生理和病理过程中也扮演着重要角色。
针对内皮功能障碍的新兴治疗策略
鉴于内皮功能障碍在心血管疾病中的重要作用，开发新的治疗策略显得尤为重要，仅依靠传统治疗手段已无法满足临床需求。近年来，一些新兴的药物展现出了良好的内皮保护作用。
前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 型（PCSK9）抑制剂是其中一类备受关注的药物。PCSK9 主要通过与低密度脂蛋白受体（LDL - R）结合，促进其降解，从而影响血液中胆固醇的代谢。PCSK9 抑制剂能够阻断这一过程，降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平。除了降脂作用外，越来越多的研究发现，PCSK9 抑制剂还具有独立于降脂之外的内皮保护作用。它可以通过调节内皮细胞的氧化应激反应、炎症反应，增加 NO 的生物利用度等机制，改善内皮功能，降低心血管疾病的发病风险。相关的临床研究也证实，使用 PCSK9 抑制剂治疗的患者，其内皮功能得到了显著改善，心血管不良事件的发生率也有所降低。
胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP - 1RAs）原本是用于治疗糖尿病的药物，但近年来发现它在心血管疾病的防治方面也具有重要价值。GLP - 1RAs 可以通过激活 GLP - 1 受体，发挥多种生物学效应。一方面，它能够促进胰岛素的分泌，改善血糖代谢，减轻高血糖对血管内皮细胞的损伤。另一方面，它还具有抗炎、抗氧化应激以及改善内皮细胞功能的作用。研究表明，GLP - 1RAs 可以上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，增加 NO 的生成，从而舒张血管、改善血流，降低心血管疾病的风险。大量的临床研究也支持了 GLP - 1RAs 在改善内皮功能和减少心血管事件方面的有效性。
钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂同样是治疗糖尿病的新型药物，在心血管领域也展现出了独特的优势。SGLT2 抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，降低血糖水平。同时，它还具有不依赖于降糖作用的心血管保护效应。研究发现，SGLT2 抑制剂可以改善内皮功能，减少氧化应激和炎症反应，减轻心脏和血管的负担。具体机制包括调节血管内皮细胞的能量代谢、激活抗氧化信号通路以及改善血管平滑肌细胞的功能等。多项大型临床研究结果显示，使用 SGLT2 抑制剂治疗的患者，心血管事件的发生风险显著降低，这进一步证实了其在心血管疾病防治中的重要地位。
综上所述，内皮功能障碍与心血管疾病的发生发展密切相关，表观遗传机制在其中起着关键的调控作用。新兴的治疗药物如 PCSK9 抑制剂、GLP - 1RAs 和 SGLT2 抑制剂为改善内皮功能、降低心血管疾病风险提供了新的希望，随着研究的不断深入，有望为心血管疾病的防治带来更多突破。
