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新型合成阿片类药物（NSOs）给公共健康等带来挑战。研究人员针对二吡扬酮（Dipyanone）开展代谢与药理研究，利用多种方法鉴定出其代谢物，评估其对 μ-（MOR）、κ-（KOR）和 δ-（DOR）阿片受体的激活作用，为认识其毒性提供依据。
在毒品的世界里，新型合成阿片类药物（NSOs）就像一群悄然出现的 “危险分子”，给公共健康、毒理学家以及执法部门带来了巨大的挑战。自全球多个国家对芬太尼类似物进行全面管控后，非法毒品市场上涌现出了许多非芬太尼类的 NSOs，其中就包括一种名为二吡扬酮（Dipyanone）的美沙酮类 NSO。2021 年，它首次在毒品缉获行动中被发现，随后又在一些尸检案例里现身。由于目前关于二吡扬酮在生物样本中的浓度、药代动力学以及药效学等方面的数据十分有限，对于它在中毒和死亡案例中所扮演的角色，人们知之甚少。为了揭开二吡扬酮的神秘面纱，来自多个国外研究机构的研究人员，包括 Marche Polytechnic University、University of Freiburg、Sapienza University of Rome 等，开展了一项深入的研究。该研究成果发表在《Archives of Toxicology》杂志上，为我们认识二吡扬酮的危害提供了重要依据。
研究人员为了探究二吡扬酮在人体内的代谢过程并确定其特定的代谢物生物标志物，采用了多种技术方法。首先是计算机模拟预测（in silico predictions），利用特定软件对二吡扬酮的代谢物进行预测；接着进行体外人肝细胞孵育实验（in vitro human hepatocyte incubations），模拟人体肝脏代谢环境；还分析了真实的尿液样本（authentic urine specimens）。同时，运用基于均相时间分辨荧光（HTRF?）的 GTP Gi结合测定法，评估二吡扬酮对 μ-（MOR）、κ-（KOR）和 δ-（DOR）阿片受体的激活作用。
研究结果
- 代谢物预测：通过计算机模拟预测出了一些代谢物，但结果不太准确，未能识别出在体外和体内实验中观察到的两种主要代谢物15。
- 体外和体内代谢物鉴定：在体外人肝细胞孵育实验中，鉴定出了多种代谢物，其中 M12 和 M13 是主要代谢物，它们可能是通过吡咯烷环开环和环化形成的。在尿液样本中也检测到了这些代谢物，且 M12 和 M13 同样占主导地位23。
- 阿片受体激活测定：二吡扬酮在 MOR 上表现出较高的活性，其半数最大效应浓度（EC50）为 96.8 nM，最大效应（Emax）为 106%（相对于芬太尼）；在 KOR 和 DOR 上的活性较低4。
研究结论与讨论
研究表明，二吡扬酮的代谢存在特定的途径，M12（4’-[2 - 亚乙基 - 5 - 甲基 - 3,3 - 二苯基吡咯烷 - 1 - 基] 丁烷 - 1’ - 醇，EMDPB）和 M13（4’-[2 - 亚乙基 - 5 - 甲基 - 3,3 - 二苯基吡咯烷 - 1 - 基] 丁酸，EMDPBA）可能是其消费的特异性生物标志物。不过，目前计算机模拟预测代谢物的方法存在局限性，对于像二吡扬酮这种具有复杂代谢途径的化合物，预测结果不够准确。二吡扬酮对阿片受体的激活模式与美沙酮相似，在 MOR 上有较强的激动作用，这意味着它可能会产生强效的镇痛效果，但同时也伴随着中枢神经系统抑制、呼吸抑制等健康风险，还具有滥用和成瘾的潜力。此外，对两个二吡扬酮阳性案例的分析发现，较高的血液浓度可能导致致命的呼吸抑制，而在多种药物共存的情况下，其对死亡原因的贡献则需要进一步评估。这项研究为深入了解二吡扬酮的代谢和药理特性提供了重要信息，有助于临床和法医工作中对相关中毒和死亡案例的诊断和处理，同时也为后续进一步研究二吡扬酮的药代动力学和药效学奠定了基础，对加强对新型合成阿片类药物的管控具有重要意义。
