综述：金黄色葡萄球菌骨髓炎的病理与治疗综述

这篇综述聚焦金黄色葡萄球菌（S. aureus）骨髓炎（osteomyelitis，OM）。深入剖析其病理机制，如免疫逃避策略，包括生物膜形成、小菌落变异体（SCVs）等。同时介绍现有治疗手段，还展望新疗法，为深入研究和临床治疗提供了全面参考。

　　

骨髓炎概述

骨髓炎（OM）是由多种细菌引发的骨髓炎症，可累及周围骨组织和软组织。按发病时长分为急性、亚急性和慢性，急性 OM 经及时抗生素治疗通常可愈，而慢性 OM 常导致骨坏死，增加截肢风险。金黄色葡萄球菌（S. aureus）是引发 OM 的主要病原体，尤其在慢性 OM 中占比高，这与其多种毒力表型相关。

骨髓炎的病理生理学

1. 宿主免疫因素
   • 体液免疫反应：人体感染前存在的抗S. aureus抗体无法有效抵御再感染或长期感染，但可用于S. aureus感染的诊断，如测量抗铁摄取蛋白（IsdA、IsdB）、细胞壁酶双功能自溶素（酰胺酶（Amd）和氨基葡萄糖苷酶（Gmd））等抗原的 IgG 抗体水平，对诊断和评估病情有意义。
   • 适应性免疫反应：针对S. aureus OM 的适应性免疫反应包括 T 细胞介导的细胞免疫反应和 B 细胞诱导的体液抗体反应。T 细胞在急性和慢性S. aureus OM 中作用不同，在慢性期受髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs）影响，T 细胞反应向辅助性 T 细胞 1（$T_{H}T_{H}$17）介导的免疫反应转变。此外，中性粒细胞（PMNs）和巨噬细胞等先天免疫细胞在不同阶段参与免疫反应，但复杂的促炎环境可能不利于感染清除和骨再生。
   
   
2. 骨微环境：骨微环境中的成骨细胞和破骨细胞参与了由S. aureus激活的体液免疫。成骨细胞识别细胞外S. aureus后，产生多种促炎细胞因子，使 RANKL（核因子 κB 受体激活剂配体）与骨保护素（OPG）比值升高，促进破骨细胞生成，同时成骨细胞可能作为 MDSCs 抑制免疫反应，表明葡萄球菌性 OM 引发了S. aureus、免疫细胞和骨微环境细胞之间的复杂相互作用。
3. 免疫反应不足以根除金黄色葡萄球菌：S. aureus可通过多种途径到达骨表面并黏附，利用多种策略逃避免疫细胞和抗生素作用，形成微菌落（SACs）。其表面黏附因子如层粘连蛋白、纤连蛋白等，以及表面锚定蛋白如 SpA 等，参与逃避免疫反应和形成微生物聚集体生物膜。

金黄色葡萄球菌的免疫逃避策略

1. 生物膜形成：生物膜是S. aureus在 OM 中持续存在的重要形式，可介导对先天和适应性免疫反应的抵抗。其形成过程包括初始附着、增殖和脱离，在增殖过程中，细菌可通过降低代谢需求或激活群体感应系统等策略应对营养缺乏，且生物膜内细菌对抗生素更具抗性。
2. 小菌落变异体（SCVs）：SCVs 存在于生物膜中，代谢活动改变，具有长期存活、复发感染的能力，对多种抗菌剂有抗性，还能促进细菌与宿主细胞的相互作用，有利于其在恶劣环境中生存。
3. 葡萄球菌脓肿群落（SACs）：SACs 类似于生物膜，是导致持续性感染的主要因素。其形成过程包括克服先天免疫防御、分泌免疫逃避蛋白、招募中性粒细胞形成多层结构等，最终形成稳定的 SACs，便于细菌扩散。
4. 骨细胞陷窝 - 小管网络侵袭（OLCN）：S. aureus可侵袭 OLCN，这一发现为慢性 OM 的细菌储存库提供了新认识。细菌可在 OLCN 中躲避免疫细胞攻击、获取营养，且由于其侵袭深度未知，手术清创难以治愈慢性 OM，可能导致感染复发。
5. SpA 在慢性骨髓炎中的作用：SpA 是S. aureus最丰富的表面蛋白之一，可与 IgG 的 Fc 段和抗体的 Fab 段相互作用，抑制吞噬作用、B 细胞扩增和凋亡，阻碍适应性免疫反应。在 OM 慢性化过程中，SpA 限制 B 细胞反应，影响浆细胞进入骨髓，还可影响成骨细胞和下游成熟细胞，导致骨吸收和疾病进展。

目前的治疗方法

1. 抗体治疗：抗生素治疗是 OM 的主要治疗方法，针对S. aureus尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等。口服抗生素方便但穿透生物膜能力差，静脉注射虽能达到较高血药浓度，但存在血药浓度波动等问题，局部给药可直接将抗生素递送至感染部位，减少副作用。
2. 手术治疗：对于慢性 OM 中复杂的感染，如生物膜形成、SACs 和持续性或复发性感染，可能需要进行骨手术，但手术可能导致患者病情加重和社会经济负担增加。
3. 化疗：化疗联合光动力或声动力技术等新疗法逐渐受到关注，具有副作用小、对耐药病原体无耐药性和非侵入性等优点，在动物实验和临床研究中均取得了一定成果，为 OM 治疗提供了新方向。

新型潜在疗法

目前正在研究多种新型疗法，如抗菌肽对S. aureus包括耐药菌株具有强大的杀菌活性；噬菌体疗法可选择性靶向破坏S. aureus细胞；免疫调节疗法通过使用细胞因子和免疫检查点抑制剂等增强宿主对S. aureus的免疫反应；靶向药物递送系统可提高现有抗生素疗效，克服骨基质屏障。这些创新方法旨在更有效地治疗S. aureus OM，改善患者预后。

结论

金黄色葡萄球菌骨髓炎因其难治性和慢性化特点，仍是重大临床挑战。其免疫逃避策略导致抗生素治疗效果不佳，引发慢性骨髓炎和骨重塑。目前在基础和临床转化研究方面已取得进展，未来研究方向是将现有知识转化为新的实验设计和临床诊断治疗策略。