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结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。为探究免疫细胞表型与 CRC 的因果关系，研究人员开展双向孟德尔随机化（MR）分析。结果发现多种免疫细胞表型与 CRC 存在潜在因果关联，这为 CRC 诊疗提供了新方向。
在癌症的 “战场” 上，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）可谓是一员 “猛将”，它是全球范围内常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡原因中也名列前茅，严重威胁着人类的健康。当前，虽然大家都知道免疫系统的变化在结直肠癌的发生、发展过程中起着重要作用，但具体到特定免疫细胞表型和结直肠癌之间的因果关系，还像一团迷雾，没有完全被揭开。明确这层关系，就像是找到了通往攻克结直肠癌这座 “城堡” 的秘密通道，有可能为治疗结直肠癌带来全新的靶点和方向。
为了驱散这团迷雾，重庆医科大学附属第二医院放射科以及重庆大学附属肿瘤医院乳腺疾病科的研究人员 Wei Jiang、You Zheng 和 Huiying Fang 开展了一项全面的双向孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析研究。
研究人员通过这项研究发现，多种免疫细胞表型和结直肠癌之间存在潜在的因果关联。其中，34 种免疫细胞类型与结肠癌存在潜在因果关系，29 种免疫细胞类型和直肠癌存在潜在因果关系。这一发现意义重大，意味着免疫细胞特征或许能成为结直肠癌潜在的生物标志物，还可能作为全新的治疗靶点，为未来攻克结直肠癌带来新的希望。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员开展此项研究时，用到了几个关键技术方法。首先是从全基因组关联研究（GWAS）数据库获取数据，包括结肠癌和直肠癌的 GWAS 数据，以及免疫细胞表型的 GWAS 数据。然后，利用孟德尔随机化分析，以遗传变异作为工具变量（IVs），评估免疫细胞表型对结直肠癌风险的影响。同时运用多种统计方法，如逆方差加权（IVW）法、加权中位数法等进行分析，并通过敏感性分析、异质性分析等评估结果的可靠性。
下面来具体看看研究结果：
- 免疫细胞表型与结肠癌的关系：研究人员运用 IVW 法进行双向 MR 分析，发现共有 35 种免疫表型与结肠癌显著相关。经过异质性和多效性检验，以及综合三种分析方法（IVW、MR Egger 和加权中位数）确定方向一致后，最终确认 34 种免疫表型对结肠癌有可靠影响。其中，17 种免疫细胞表型会增加结肠癌风险，比如 CD62L - HLA DR++单核细胞 AC 等；另外 17 种则对结肠癌的发展有保护作用，像 Naive CD4+AC 等。通过漏斗图、散点图和留一法分析进一步验证了结果的稳健性。
- 免疫细胞表型与直肠癌的关系：同样采用 IVW 法分析，发现 33 种免疫细胞表型与直肠癌显著相关。经过相关检验和分析后，确定 29 种免疫表型对直肠癌有可靠影响。9 种免疫细胞表型会增加直肠癌风险，例如 BAFF - R on IgD- CD38dim等；20 种则具有保护作用，像 DP（CD4+CD8+）% T 细胞等。同样通过多种分析方法确认了结果的稳定性。
- 反向 MR 分析结果：对所有免疫细胞表型针对结肠癌和直肠癌进行反向 MR 分析，结果表明结肠癌和直肠癌对分析中包含的免疫细胞特征没有显著影响。
- 额外验证结果：研究人员利用来自不同平台的 GWAS 数据进行额外验证，发现一些免疫细胞表型在不同数据集里与结直肠癌的关系具有一致性。比如 CD3 on HLA DR+ CD8br在两个结肠癌 GWAS 数据集中都是风险因素；CD20 on IgD+ CD38dim和 HLA DR on CD33dim HLA DR+ CD11b+在两个结肠癌数据集中都是保护因素；CCR2 on CD14- CD16+单核细胞在两个直肠癌数据集中都是风险因素。此外，还发现一些免疫细胞表型与结肠癌和直肠癌的发病风险都有关联，提示这两种癌症的发病机制可能存在共同的生物学通路 。不过，经过多次检验和校正后，这些因果关系的显著性有所变化，这可能意味着单个免疫细胞表型对结直肠癌发病的影响相对较弱。
综合来看，研究人员通过双向 MR 分析，深入探究了免疫细胞特征与直肠癌和结肠癌发展之间的因果关系。研究发现的如 CD3 on HLA DR+ CD8br、CD20 on IgD+ CD38dim等免疫细胞特征，为未来治疗结直肠癌提供了潜在的新靶点。然而，目前研究也存在一些局限性，比如研究人群主要是欧洲血统个体，可能限制结果的普适性；IVs 选择标准相对宽松，可能引入假阳性变异；样本量不平衡也可能影响研究可靠性等。但无论如何，这项研究为后续深入研究结直肠癌的发病机制和治疗策略奠定了重要基础，未来还需要更多的实验研究去进一步探索其中的潜在机制，验证这些靶点的有效性，从而推动结直肠癌诊疗领域的发展。
