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骨肉瘤（OS）恶性程度高，治疗面临诸多挑战。研究人员围绕 OS 开展铁死亡与免疫微环境相关研究，发现 ALB、EGFR 等可作预后诊断标志物，白藜芦醇（Res）或能抑制 OS 进展，为其治疗提供新思路。
在癌症治疗的漫长征程中，骨肉瘤一直是一块难啃的 “硬骨头”。它作为一种极具侵袭性的恶性骨肿瘤，常 “盯上” 儿童和青少年，在长骨干骺端肆意生长。尽管目前采用新辅助化疗、手术、术后放疗和靶向治疗等多种手段 “联合出击”，但非转移性骨肉瘤患者 5 年生存率仅 60 - 75%，转移性患者更是不足 20% 。化疗的副作用和耐药性让不少患者被迫中断治疗，寻找新的治疗方向迫在眉睫。
铁死亡，这种区别于细胞凋亡的新型程序性细胞死亡方式，逐渐进入了科研人员的视野。在多种肿瘤中，铁死亡都展现出抑制肿瘤生长的潜力。在骨肉瘤的世界里，铁死亡同样意义非凡。诱导骨肉瘤细胞发生铁死亡，有望成为对抗肿瘤的有力武器；然而，骨肉瘤细胞也可能对铁死亡产生耐药，导致肿瘤复发和治疗抵抗。此外，免疫微环境在肿瘤发展中的作用日益受到关注，在骨肉瘤患者中，部分免疫细胞水平较低与患者生存率低密切相关，巨噬细胞和 T 细胞等免疫细胞的数量和特征更是与骨肉瘤的转移和化疗耐药等不良预后紧密相连。
同时，白藜芦醇（Res）作为一种存在于植物中的天然化合物，拥有抗炎、免疫调节、抗癌等多种神奇功效，但其能否通过调节铁死亡来对抗骨肉瘤，此前还未有定论。为了揭开这些谜团，西南医科大学附属医院等机构的研究人员勇挑重担，开展了一系列深入研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为骨肉瘤的治疗带来了新的曙光。
研究人员巧妙运用多种前沿技术，从多个维度对骨肉瘤展开剖析。在数据挖掘方面，他们从基因表达综合数据库（GEO）中获取骨肉瘤样本数据，借助生物信息学工具，对转录组数据进行深度分析，挖掘差异基因。单细胞分析技术也派上了大用场，研究人员选取特定样本，利用相关工具进行数据处理、细胞聚类和注释，深入探究细胞间的差异和功能。此外，网络药理学方法被用于解析白藜芦醇治疗骨肉瘤的潜在机制，体外实验则进一步验证了关键基因的作用 。
在骨肉瘤转录组分析中，研究人员发现众多差异表达基因，经筛选确定了 77 个与铁死亡相关的关键基因，并构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，筛选出 TP53、EGFR 等 20 个关键枢纽基因。加权基因共表达网络分析（WGCNA）也验证了筛选过程的可靠性。
生物信息学分析表明，骨肉瘤的生物过程与铁死亡、氧化应激、炎症等密切相关。参与的信号通路包括 HIF - 1、TNF、AMPK 等，涉及细胞对肿瘤坏死因子的反应、细胞解毒、对饥饿的响应等多个方面。
免疫分析揭示，Th1、Th2、Th17 等多种免疫细胞参与骨肉瘤的发生发展过程。不同免疫细胞在肿瘤发生过程中的浸润情况存在差异，部分免疫细胞与肿瘤的相关性有正有负。
单细胞聚类分析将细胞分为 Unknown、软骨母细胞等 10 个亚群，其中 Unknown 被判定为恶性细胞。细胞轨迹和通信分析发现，免疫细胞在骨肉瘤早期浸润，影响其他细胞分化，最终促使肿瘤发展。多种细胞亚群与巨噬细胞调节的 MIF 信号通路紧密相关。
转录因子分析显示，不同转录因子在调节骨肉瘤相关细胞中发挥重要作用。如 SPI1、SP1 等转录因子分别调控不同细胞亚群，这表明骨肉瘤的发生与多种转录因子的调控密切相关。
关键基因定位研究借助 THPA 数据库和 UMAP 分析，发现 ALB、GPX4 等关键基因在骨肉瘤铁死亡过程中显著表达，且主要定位于细胞的囊泡、线粒体等区域，这暗示铁死亡与自噬和线粒体过程存在关联。
白藜芦醇治疗骨肉瘤的机制研究表明，ALB、GPX4 等 7 个基因可能是白藜芦醇作用于骨肉瘤的潜在靶点。KEGG 富集分析显示，其治疗过程涉及细胞衰老、铁死亡、自噬等多个生物学过程。
体外实验进一步验证，10 μmol/L 的白藜芦醇对骨肉瘤细胞增殖抑制效果最佳。经白藜芦醇干预后，抑制铁死亡的关键蛋白 GPX4 和 PTEN 表达上调，而与炎症和血管侵袭相关的 IL6、EGFR 和 STAT3 表达下调，这初步证明白藜芦醇能够抑制骨肉瘤细胞的铁死亡，阻碍炎症发展和血管浸润。
综合来看，研究人员从铁死亡和肿瘤免疫角度出发，发现 ALB、EGFR、GPX4 等基因或可作为骨肉瘤诊断和预后的生物标志物。转录因子 BCLAF1、MAF 等可能通过多种途径促进肿瘤发展。免疫细胞如巨噬细胞和 T 细胞参与骨肉瘤的形成，导致免疫逃逸。白藜芦醇则展现出抑制铁死亡、改善炎症微环境和抑制血管浸润的潜力，为骨肉瘤的治疗提供了新的方向。然而，目前研究仍存在局限，如基于网络数据的研究可靠性存疑，铁死亡与免疫微环境中不同细胞的关系也有待进一步探究。但不可否认的是，这项研究为后续深入探索骨肉瘤的发病机制和治疗策略奠定了坚实基础，有望推动骨肉瘤治疗领域取得新的突破。
