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乳腺癌合并糖尿病患者预后差，研究人员探究二甲双胍对糖尿病乳腺癌患者铁死亡（Ferroptosis）和铜死亡（Cuproptosis）的作用。结果发现二甲双胍可增强二者，且高 FDX1 表达与患者生存期长相关，为乳腺癌治疗研究提供新方向。
在癌症的世界里，乳腺癌无疑是女性健康的一大 “劲敌”，如今它已成为全球女性中最为常见的恶性肿瘤。随着医疗技术的进步，超声和乳腺钼靶检查的广泛应用让早期诊断效率大幅提升，综合治疗手段也使得乳腺癌患者的 5 年相对生存率显著提高。然而，令人担忧的是，当乳腺癌遇上糖尿病，患者的 5 年相对生存率却明显降低 ，这一现象让医学界陷入思考，背后的机制究竟是什么呢？
与此同时，两种特殊的细胞死亡方式 —— 铜死亡和铁死亡进入了科研人员的视野。铜死亡是新发现的依赖铜、线粒体功能和氧化应激的细胞死亡形式，铁死亡则与脂质过氧化等密切相关。但目前对于二者关系的研究较少，且在乳腺癌领域，铜死亡相关研究也不够深入。另外，二甲双胍作为常用的口服降糖药，在癌症治疗方面展现出一定潜力，尤其在糖尿病合并乳腺癌患者中，它的作用备受关注。基于这些疑问和潜在的研究方向，来自徐州医科大学附属徐州临床学院、徐州中心医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
为了深入探究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了 16 例乳腺癌患者的组织样本，这些患者包括 5 例非糖尿病患者和 11 例糖尿病患者（其中 6 例接受二甲双胍治疗），样本来源于徐州中心医院病理科的存档标本。研究人员运用免疫组化（IHC）技术，对铜死亡相关标记物（FDX1、DLAT）、铁死亡相关标记物（ACSL4、GPX4）以及糖酵解标记物（LDHA、PKM2）进行染色，并通过 ImageJ 软件计算染色切片的平均光密度（OD）值，之后利用多种统计软件进行数据分析。
研究结果如下：
- 临床特征：16 例接受手术切除的乳腺癌患者中，5 例非糖尿病患者，11 例糖尿病患者（6 例用二甲双胍治疗，5 例用其他疗法），各亚组患者特征无显著差异。
- 免疫组化结果对比：对比糖尿病和非糖尿病组，铜死亡、铁死亡和糖酵解相关标记物的表达均无显著差异 。进一步细分糖尿病组为二甲双胍组和非二甲双胍组后发现，二甲双胍组 FDX1、ACSL4 染色强度显著高于非二甲双胍组；GPX4 染色强度在糖尿病组略低于对照组，但差异不显著；二甲双胍组 LDHA 染色强度显著低于对照组 。
- 生存分析和相关性分析：Kaplan-Meier 生存分析显示，高 FDX1 染色强度的患者生存时间显著更长 。相关性分析表明，生存时间与年龄呈负相关；ACSL4 与 FDX1、Ki67 呈正相关；术前血清 LDH 与 DLAT 呈负相关；雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR）呈正相关，与 Her2 表达呈负相关。
在讨论部分，研究人员指出，乳腺癌细胞对糖酵解的高度依赖体现了 Warburg 效应，而二甲双胍可抑制糖酵解。本研究中，二甲双胍组 LDHA 表达降低，虽然 PKM2 表达升高可能是细胞的代偿机制，但整体糖酵解活性的改变可能增强了细胞对铜死亡的敏感性。同时，二甲双胍处理的患者 FDX1 免疫反应更强，表明可能发生了铜死亡。其机制可能是二甲双胍抑制线粒体复合体 I，干扰氧化磷酸化，引发能量应激，进而激活相关通路导致铜死亡。在铁死亡方面，二甲双胍组 ACSL4 染色增强，尽管 GPX4 染色强度无显著差异，但 GPX4 在铁死亡和铜代谢中都有重要作用。此外，研究还发现 ACSL4 和 FDX1 存在正相关，暗示铁死亡和铜死亡通路之间可能存在相互作用。
这项研究意义重大，它揭示了二甲双胍与乳腺癌细胞铁死亡和铜死亡之间的关联，发现高 FDX1 表达与患者较长生存期相关。这不仅为深入研究二甲双胍对铁死亡和铜死亡的双重调节作用提供了重要依据，也为开发乳腺癌的新治疗策略打开了思路。不过，研究也存在一些局限性，如样本量较小、糖尿病患病率较高可能影响结果、免疫组化存在潜在变异性等。但总体而言，该研究为乳腺癌治疗领域带来了新的曙光，激励着科研人员继续探索，以改善乳腺癌患者的预后。
