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在慢性阻塞性肺疾病（COPD）与肺癌关系不明、缺乏有效预测标志物的情况下，研究人员开展 “从 COPD 到肺癌：孟德尔随机化研究”。结果证实 COPD 是肺癌的因果危险因素，还发现多种相关生物标志物，为肺癌防治提供新视角。
随着人口增长和老龄化，健康问题的重心逐渐从影响年轻人的传染病转向困扰老年人的非传染性慢性病，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌就是其中典型代表。COPD 作为全球常见的慢性肺部疾病，影响着约 3 亿人，每年新增病例众多。肺癌则是癌症死亡的主要原因，在国内外的癌症发病率中均名列前茅。令人担忧的是，COPD 患者患肺癌的风险显著增加，是无肺功能损伤吸烟者的 4 - 6 倍 。尽管科研人员对 COPD 与肺癌之间的联系进行了诸多探索，涉及遗传易感性、表观遗传学、氧化应激等多个方面，但由于研究存在样本量小、难以控制混杂因素等局限，目前仍缺乏有效的肿瘤发病和进展预测标志物。因此，深入探究两者之间的因果关系以及潜在机制迫在眉睫。
为了攻克这一难题，中国医科大学附属第一医院胸外科和福建医科大学临床肿瘤学院的研究人员开展了一项具有重要意义的研究。他们借助公共遗传数据集，运用两样本孟德尔随机化（MR）方法，系统地探究了 COPD 与肺癌之间的因果关系，以及血浆代谢物、免疫细胞和蛋白质在其中的作用机制。该研究成果发表在《Discover Oncology》上，为肺癌的防治开辟了新的方向。
研究人员采用的主要技术方法包括：首先，从多个公共数据库获取数据，如 COPD 数据集来自多民族人群的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，肺癌 GWAS 汇总统计数据取自 IEU Otengas 门户，血浆代谢组学、免疫表型和蛋白质组学数据也分别来源于相应的 GWAS Catalog 和其他研究 。其次，依据 MR 的三个关键假设严格筛选工具变量（IVs） 。然后，运用两样本 MR 分析确定 COPD 与肺癌以及血浆成分与肺癌之间的因果关系，同时采用多种方法进行敏感性分析，以确保结果的可靠性。此外，还进行了反向 MR 分析和两步 MR 分析，分别探究肺癌对 COPD 的因果效应以及潜在的中介通路 。最后，利用 NHANES 和 TCGA 数据库的数据进行相关性因果验证。
研究结果主要如下：
- COPD 与肺癌的因果关系：MR 分析表明，COPD 与肺癌存在显著的正相关因果关系（OR = 1.63，95% CI [1.31 - 2.02]；P = 1.38×10??） 。敏感性分析虽发现存在异质性，但未检测到水平多效性，进一步证实了这一因果关系的稳定性。而反向 MR 分析则不支持肺癌与 COPD 之间存在反向因果关系。
- 血浆代谢组学对肺癌的影响：通过逆方差加权（IVW）方法，发现 106 种血浆代谢组学特征与肺癌存在因果关联，涉及 96 种已知血浆代谢物（77 种独特代谢物浓度和 19 种比率） 。敏感性分析验证了这些结果的可靠性。
- 免疫细胞对肺癌的影响：两样本 MR 显示，30 种免疫细胞类型与肺癌存在潜在关联，其中 8 种关联尤为显著。部分免疫细胞特征与肺癌呈正相关，如 IgD?CD38? dim B 细胞、CD45 在嗜碱性粒细胞上的表达等；部分则呈负相关，如 CD39?分泌 CD4 调节性 T 细胞百分比等。敏感性评估确认了 MR 结果的稳定性。
- 血浆蛋白对肺癌的影响：基于 IVW 和 Wald 比率分析，确定了 58 种血浆蛋白与肺癌的因果联系，其中 15 种相关性较强 。一些蛋白与肺癌呈正相关，如 SH3BP2、IGFBP3 等；另一些则呈负相关，如 MIA、RIPK2 等。由于部分暴露的单核苷酸多态性（SNP）数量较少，部分敏感性分析无法进行，但其余分析未发现异质性和水平多效性。
- 两步孟德尔随机化分析：该分析确定了 9 种潜在的中介物，包括 3 种免疫细胞、1 种代谢物和 5 种蛋白质。计算得出部分中介比例，如对羟苯丙酮酸与亚油酸（18:2n6）的比率为 3.01%，CD25?? CD4? T 细胞绝对计数为 0.80% 等 。这些结果表明，这些中介物在 COPD 发展为肺癌的过程中起到了重要作用。
- 验证分析：利用 NHANES 和 TCGA 数据库的数据进行验证，进一步证实了 COPD 患者肺癌风险升高，并且发现肺癌风险与 IGDCC4、FCRL1 和 CNTN1 等基因显著相关 。生存分析还表明，效应记忆 CD4 T 细胞计数和 SEMA3G 水平与肺癌预后相关。
研究结论和讨论部分指出，该研究不仅证实了 COPD 是肺癌的因果危险因素，还系统地评估了循环免疫细胞、血浆代谢物和血浆蛋白与肺癌易感性之间的因果关系。研究确定的 96 种血浆代谢物、30 种免疫细胞表型和 58 种血浆蛋白，为肺癌的病因学研究提供了新的潜在生物标志物。中介分析揭示了特定免疫细胞、血浆代谢物和蛋白质在 COPD - 肺癌发展轨迹中的中介作用，这对于理解肺癌的发病机制具有重要意义。
然而，该研究也存在一定的局限性。例如，现有蛋白质组 / 免疫表型数据为静态数据，无法捕捉关键介质随时间的变化；由于缺乏个体层面的数据，无法进行分层分析；数据大多来自欧洲人群，在推广到其他人群时可能存在局限性 。尽管如此，该研究为肺癌的防治提供了重要的理论依据，强调了将肺癌监测纳入 COPD 管理的重要性。未来研究应进一步扩大样本多样性，采用前瞻性设计，以完善对这一复杂疾病关系的理解，为肺癌的精准预防和治疗奠定更坚实的基础。
