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在 KEYNOTE - 426 试验中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组肝功能障碍发生率较高。日本研究人员开展相关上市后监测研究，发现该联合治疗肝功能障碍不良事件（AEs）发生率与 KEYNOTE - 426 一致，无新安全信号，对指导临床用药意义重大。
癌症，一直是威胁人类健康的重大难题，肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）便是其中之一。据全球癌症统计数据显示，2020 年有 431,288 例新的肾癌病例被确诊，相关死亡人数达 179,368 人，在日本，2019 年有 30,458 例肾癌确诊病例 。RCC 约占肾脏恶性肿瘤的 90%，且约 20 - 30% 的 RCC 病例会发生转移。随着医学的发展，针对晚期 RCC 的治疗手段逐渐增多，包括酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）、免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）/TKI 联合疗法等。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种针对人类程序性细胞死亡蛋白 1（Programmed Cell Death Protein 1，PD - 1）的人源化单克隆抗体，可增强癌细胞特异性 T 细胞的活化和对癌细胞的细胞毒性，抑制肿瘤生长。阿昔替尼（Axitinib）则是一种 TKI。在随机、开放标签的全球 3 期试验 KEYNOTE - 426 中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼被证明是晚期 RCC 的有效且安全的治疗方案，并于 2019 年在美国、欧洲和日本被批准用于晚期 RCC 患者的一线治疗。
然而，日本药品和医疗器械管理局发现，在 KEYNOTE - 426 试验中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组肝功能障碍治疗相关不良事件（Treatment - Related Adverse Events，TRAEs）的发生率高于舒尼替尼组。为了进一步评估在真实世界临床实践中，日本不可切除或转移性 RCC 患者使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗后肝功能障碍不良事件（Adverse Events，AEs）的发生率和风险因素，MSD K.K. 等机构的研究人员开展了这项上市后监测（Post - Marketing Surveillance，PMS）研究 。该研究成果发表在《International Journal of Clinical Oncology》上，为临床用药提供了重要参考。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。他们在日本的 138 个中心进行了前瞻性的 PMS 研究，利用电子数据采集和中央登记系统收集数据。研究对象为接受至少一剂帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的不可切除或转移性 RCC 患者，观察期为治疗开始后的 9 个月。在数据处理方面，运用描述性统计分析患者的人口统计学和临床特征，通过单变量 Cox 比例风险模型来识别与肝功能障碍 AEs 相关的背景因素。
下面来看具体的研究结果：
- 患者特征：共 196 例患者参与研究，其中 193 例被纳入安全分析集。患者以男性居多（76.2%），大多数患者的卡氏功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）为 80 - 100%（78.2%） ，国际转移性 RCC 数据库联盟风险分类为有利、中等和不良的患者分别占 20.2%、58.6% 和 19.7% 。多数患者（96.4%）在治疗前无肝功能障碍病史。
- 治疗状态：患者的中位治疗期为 27.1 周，帕博利珠单抗的中位治疗周期数为 6 个。在数据截止时，37.8%（73/193）的患者继续治疗，62.2%（120/193）的患者停止治疗，最常见的停药原因是任何 AE（31.1%，60/193）。
- 肝功能障碍 AEs 发生情况：任何等级肝功能障碍 AEs 的发生率为 30.1%（58/193），≥3 级的发生率为 15.0%（29/193）。大多数肝功能障碍 AEs 在治疗开始后的 3 个月内发生（82.8%，48/58）。肝功能障碍 AEs 导致 9.3%（18/193）的患者停用帕博利珠单抗，7.3%（14/193）的患者停用阿昔替尼，5.2%（10/193）的患者两种药物均停用 。
- 治疗干预及结果：6.7%（13/193）的患者因肝功能障碍 AEs 接受了皮质类固醇治疗，5.2%（10/193）的患者接受了熊去氧胆酸治疗，3.1%（6/193）的患者接受了甘草酸治疗 。接受皮质类固醇治疗的患者均恢复或正在恢复。在 58 例发生肝功能障碍 AEs 的患者中，56 例患者的结局为恢复或正在恢复，无死亡病例。通过 Cox 比例风险模型分析，未发现与肝功能障碍 AEs 发生相关的背景因素。
在研究结论和讨论部分，此次 PMS 研究确认了帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗日本不可切除或转移性 RCC 患者时肝功能障碍 AEs 的发生频率，未发现新的安全信号，其发生率与之前 KEYNOTE - 426 试验及其他相关研究一致，但相较于其他 ICI/TKI 联合疗法，该联合治疗的肝功能障碍 AEs 发生率偏高 。由于研究未纳入肝功能障碍以外的 AE，样本量较小且随访期为 9 个月，可能无法确定肝功能障碍发展的风险因素，也不能排除部分患者在观察期外发生 AEs 的可能 。不过，该研究为帕博利珠单抗联合阿昔替尼在日本不可切除或转移性 RCC 患者中的首次使用提供了有价值的真实世界安全性信息，强调了在使用该联合治疗时，应根据风险管理计划密切监测患者，谨慎管理和随访评估肝功能障碍 AEs，以确保联合治疗的合理使用。这对于临床医生在选择治疗方案、监测患者不良反应、保障患者治疗安全和疗效方面具有重要的指导意义。
