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囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变多样，临床表型复杂。研究人员探究塞浦路斯 c.489+3A>G 与 p.Cys1400Ter 变异的共分离情况。结果发现二者广泛共分离，或源于奠基者效应。该研究为遗传咨询和疾病诊疗提供重要依据。
在生命的微观世界里，基因如同精密的代码，掌控着人体的健康密码。然而，当这些代码出现错误，就可能引发各种疾病。囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）便是这样一种由基因变异导致的疾病，它的幕后 “黑手” 就是囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator，CFTR）基因。目前，已经发现超过 2000 种 CFTR 基因突变，这使得 CF 患者的临床表现千差万别，CFTR 相关疾病（CFTR-Related Disorders，CFTR-RD）也出现各种不典型症状。其中，内含子 c.489+3A>G 变异的致病性一直存在争议，此前有研究认为它可能与其他未检测到的突变共同作用，影响疾病的发生发展 。为了深入了解这些变异在人群中的真实情况，来自塞浦路斯多个研究机构的研究人员展开了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们从 2020 年 1 月至 2024 年 7 月，在已知 CF 患者家庭及新发现的携带者或患者家庭中，积极寻找特定的 CFTR 变异。通过对参与者进行基因分型和汗液氯化物检测，依据严格的诊断标准确定其身份。基因分型时，使用 Devyser CFTR NGS 试剂盒在 Illumina MiSeq 平台上对 CFTR 基因进行分析；同时，采用短串联重复（Short Tandem Repeat，STR）遗传标记对 CFTR 基因进行分型，以探究单倍型。
研究结果主要分为以下几个方面：
- 共分离情况：研究期间，发现 6 个塞浦路斯裔非相关家庭携带 p.Cys1400Ter 突变，且所有携带该致病突变的个体，其同一等位基因上都共分离出内含子变异 c.489+3A>G，在塞浦路斯至今未发现这两种变异单独存在的情况。
- CF 病例：3 名携带 p.Cys1400Ter 与 c.489+3A>G 顺式共分离且与其他已知 CFTR 致病突变呈复合杂合状态的个体，在出生第一年就被诊断出患有 CF，表现为持续呼吸道症状、胰腺功能不全、汗液氯化物升高，其中两名年龄较大的个体肺功能下降且有广泛支气管扩张改变 。
- CFTR-RD 病例：两名携带 p.Cys1400Ter 与 c.489+3A>G 顺式共分离且与 cDNA 5T:TG12 呈复合杂合状态的女性同胞，被诊断为 CFTR-RD。她们有慢性肺部疾病特征，如肺功能下降、支气管扩张，汗液氯化物检测结果不确定 。
- 可能的 CFTR-RD 病例：4 名携带 p.Cys1400Ter 与 c.489+3A>G 顺式共分离但 CFTR 基因另一等位基因无变异的个体，有慢性肺部疾病表现，如肺功能下降、支气管扩张或肺气肿，但因缺乏其他检测依据，被认为是可能的 CFTR-RD 病例 。
- 携带者：11 名携带 p.Cys1400Ter 与 c.489+3A>G 顺式共分离但另一等位基因无变异的个体，在研究期间未表现出 CF 可疑临床症状 。
- 单倍型分析：对携带 p.Cys1400Ter 与 c.489+3A>G 顺式共分离的个体进行单倍型分析，发现他们具有特定的共同单倍型，表明可能起源于共同祖先。
研究结论和讨论部分指出，c.489+3A>G 变异与 p.Cys1400Ter 在塞浦路斯广泛共分离，很可能是由于奠基者效应导致的祖先变异组合，并且这种组合在其他地中海国家可能也普遍存在。在进行遗传咨询前，对携带该变异的个体进行 CFTR 基因综合分析至关重要，这有助于准确诊断疾病和制定合理的治疗方案。此外，即使 CFTR 基因另一等位基因无致病变异，p.Cys1400Ter 与 c.489+3A>G 的共分离也可能与老年个体的慢性肺部疾病或潜在的 CFTR-RD 相关。不过，目前还需要进一步开展体外或体内功能研究，深入了解 c.489+3A>G 变异及其与 p.Cys1400Ter 的相互作用，以全面阐明它们的临床意义。这项研究为 CF 和 CFTR-RD 的研究开辟了新的方向，为后续的精准诊疗和遗传咨询提供了宝贵的线索，对提高相关疾病的诊疗水平具有重要意义。
