综述：脑常染色体显性遗传动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的信号通路和分子机制：聚焦Notch3信号

这篇综述深入探讨了CADASIL（脑常染色体显性遗传动脉病伴皮质下梗死和白质脑病）的发病机制，重点解析了NOTCH3基因突变导致的跨膜受体异常及其下游信号通路（如TGF-β）的失调。文章系统梳理了突变引起的血管平滑肌细胞（VSMCs）变性、颗粒嗜锇物质（GOM）沉积等病理特征，并探讨了基因型-表型关联性，为开发靶向治疗策略提供了理论基础。

　　

背景与疾病特征
CADASIL作为最常见的单基因性脑小血管病（cSVD），以反复卒中、进行性认知障碍和伴先兆偏头痛（MA）为典型临床表现。神经影像学显示特征性的前颞叶白质高信号（WMHs）和腔隙性梗死，其病理标志是血管平滑肌细胞周围颗粒嗜锇物质（GOM）的沉积，主要成分为NOTCH3胞外域（NOTCH3ECD）与细胞外基质蛋白的异常聚合。

Notch3基因的核心作用
NOTCH3基因位于19号染色体，编码含34个表皮生长因子样重复序列（EGFr）的跨膜受体。约98%的致病突变导致EGFr结构域半胱氨酸残基数目的异常，引发蛋白质错误折叠和NOTCH3ECD在血管壁的异常积累。值得注意的是，位于EGFr 1-6结构域的突变（如R133C）往往导致更严重的早发型表型，而EGFr 7-34突变则与较轻的迟发症状相关。

分子病理机制
突变型NOTCH3通过多重机制致病：

1. 异常聚集：未配对的半胱氨酸促使NOTCH3ECD形成多聚体，与组织金属蛋白酶抑制剂3（TIMP3）、簇连蛋白等共同构成GOM
2. 信号失调：部分突变（如C428S）损害配体结合能力，而C542Y突变则减少细胞表面受体表达
3. 血管稳态破坏：转基因小鼠模型（TgNotch3R90C）显示VSMCs肌源性反应丧失，脑血流调节异常

其他通路参与
转化生长因子β（TGF-β）通路异常在CADASIL中被广泛报道。潜伏TGF-β结合蛋白1（LTBP-1）被募集至NOTCH3ECD沉积物中，可能通过改变TGF-β生物利用度促进血管纤维化。此外，RhoA/Rho激酶通路的下调与VSMCs收缩功能受损密切相关。

基因型-表型关联
东亚人群特有的NOTCH3变异谱系（如R544C）呈现出独特的临床特征：

• 韩国济州岛患者中90.3%携带R544C突变
• 日本人群常见R133C和R182C突变
• 中国东部地区R607C突变高发
  非半胱氨酸突变约占2%，多表现为迟发温和表型，但其致病机制仍需深入探索。

实验模型突破

1. 基因敲除模型：Notch3^-/-小鼠出现动脉扩张和VSMCs覆盖减少
2. 条件性敲入模型：C455R突变导致早期缺血事件，R1031C引发年龄依赖性低功能表型
3. 人源化模型：表达R182C突变的转基因小鼠成功模拟GOM沉积的时空进展

诊断挑战与治疗前景
临床异质性和症状重叠（如CARASIL、Fabry病）导致误诊率高。新型生物标志物如血浆内皮抑素和HTRA1水平变化显示出预测价值。治疗策略聚焦于：

• NOTCH3ECD免疫疗法（5E1单抗）
• 分子伴侣BRICHOS抑制蛋白聚集
• A13激动剂抗体修复血管周细胞功能

该综述通过整合基础研究与临床数据，为理解CADASIL的多层次发病机制提供了系统性框架，强调精准医学时代需要结合基因检测与功能研究来推进个体化治疗。