编辑推荐：
在结直肠癌肝转移（CRLM）治疗中，现有预后分层体系存在不足。为改善此状况，研究人员开展多基因对 CRLM 患者生存影响的研究。结果发现 RAS、SMAD4、APC 突变状态与患者生存相关，相关评分系统可用于精准手术。这为 CRLM 治疗提供新方向。
在癌症治疗领域，结直肠癌肝转移（CRLM）一直是个棘手的难题。肝切除术虽被视为 CRLM 的标准治疗方法，能让患者有大约 50% 的 5 年总生存率（OS） ，但由于 CRLM 具有高度异质性，患者术后生存情况差异极大。以往基于临床病理风险因素的评分系统，如 Fong 评分，在分子时代，随着新辅助化疗的广泛应用和可切除人群的扩大，其预测性能逐渐下降。因此，寻找更精准的预后评估指标和治疗策略迫在眉睫。
为了解决这些问题，北京大学肿瘤医院的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们对 2011 年至 2021 年间在北京大学肿瘤医院肝胆胰外科接受根治性肝切除术的 519 例中国 CRLM 患者进行研究，这些患者都有 620 个基因的基因测序数据可供分析。研究人员通过一系列严谨的研究方法，最终得出重要结论：RAS 和 SMAD4 突变与 CRLM 切除术后较差的生存显著相关，而 APC 突变则与较好的生存相关；基于 RAS、SMAD4 和 APC 突变状态构建的三基因评分系统，能够有效进行预后分层，这对于改善 CRLM 的精准手术治疗具有重要意义。该研究成果发表在《World Journal of Surgical Oncology》上。
研究人员开展研究时，主要用到以下几个关键技术方法：首先是样本选取，从前瞻性编制的队列中选取符合条件的患者；然后进行基因组测序，对原发性肿瘤组织或肝转移组织进行 620 个癌症相关基因的多基因 panel 检测，包括 DNA 提取、基因捕获、文库制备、纯化和测序等步骤；最后通过构建 Cox 比例风险模型等统计学方法，对数据进行分析处理。
在研究结果部分：
- 患者临床病理特征：研究纳入的 519 例患者中，中位年龄 58 岁，大部分患者原发性肿瘤位于左结肠和直肠（81.9%） ，多数患者在原发性癌症诊断后 12 个月内被诊断出肝转移（75.1%） 。患者的 1 年、3 年和 5 年生存率分别为 95%、62.8% 和 49.9% 。此外，研究还确定了 CEA 浓度和最大 CRLM 直径的最佳临界值。
- 基因组景观：在检测的 620 个基因中，有 33 个基因在超过 5% 的患者中发生突变，12 个基因的体细胞突变频率高于 10%。其中，KRAS 和 PIK3CA 在右结肠癌患者中突变频率更高。
- 生存预测因素：通过单变量和多变量 Cox 比例风险模型分析，发现 RAS 和 SMAD4 突变与肝切除术后较差的 OS 显著相关，APC 突变与较好的 OS 相关。此外，肝转移灶数量、原发性肿瘤淋巴结状态和大肝切除术也是 OS 的独立预后因素。
- 风险分层：基于多变量 Cox 回归结果，构建了新的评分系统。该系统根据 RAS、SMAD4 和 APC 的有害状态进行评分，将患者分为 4 组。结果显示，评分越高，患者生存越差。例如，评分为 3 的患者中位 OS 仅 17.1 个月，该评分系统的 Harrell’s C-index 为 0.627，与 GAME 评分相当。
在研究结论和讨论部分，该研究明确了 RAS、SMAD4 和 APC 突变状态在 CRLM 肝切除术后患者生存中的重要作用，多基因评分系统的建立为精准手术提供了有力依据。例如，对于评分 3 分的患者，由于预后较差，建议加强术前化疗和术后监测，且不建议进行高风险手术。虽然该研究存在回顾性分析、缺乏外部队列验证和部分亚组样本量小等局限性，但依然为 CRLM 的治疗提供了新的思路和方向。未来，若能通过多中心研究进一步验证，有望为 CRLM 患者带来更精准、有效的治疗方案，改善患者的生存预后。
