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在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，PD-1/PD-L1 抑制剂广泛应用，但 PD-L1 表达与治疗相关不良事件（TRAEs）关系不明。研究人员开展了 PD-L1 表达状态与 TRAEs 相关性研究，发现 PD-L1 阳性患者 3-4 级 TRAEs 和停药风险更高，这为毒性管理提供参考。
肺癌，这个隐匿在黑暗中的健康杀手，一直以来严重威胁着全球人类的生命健康。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最为常见的类型，其高发病率和死亡率让无数家庭陷入痛苦的深渊。在肺癌的治疗领域，免疫检查点抑制剂的出现，尤其是针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配体（PD-L1）的抑制剂，为晚期 NSCLC 患者带来了新的希望，成为了无驱动基因突变患者的标准治疗方案。然而，在治疗的过程中，一个不容忽视的问题逐渐浮现出来。这些抑制剂在发挥抗癌作用的同时，也会引发各种治疗相关不良事件（TRAEs），如皮疹、腹泻、肺炎、甲状腺功能减退和肝毒性等。严重的毒性反应不仅会降低患者的生活质量，甚至可能导致患者停止治疗，影响治疗效果，对患者的生命构成严重威胁。
目前，PD-L1 表达已被作为预测 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的生物标志物，医生会根据 PD-L1 的表达情况来选择合适的治疗方案。但是，PD-L1 表达与治疗过程中的毒性反应之间究竟存在怎样的关系，这一问题在医学界尚未得到明确解答。现有的安全性数据并没有按照 PD-L1 的状态进行分层分析，这使得医生在制定治疗方案时，无法准确评估患者发生毒性反应的风险，难以做到精准治疗。因此，寻找能够预测 PD-1/PD-L1 抑制剂毒性的生物标志物，成为了当前临床治疗中亟待解决的重要问题。
为了揭开这层神秘的面纱，中山大学肿瘤防治中心的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上，为我们深入了解 PD-L1 表达与 TRAEs 之间的关系提供了重要依据。
在这项研究中，研究人员主要运用了系统评价和荟萃分析的方法。他们系统地检索了 Cochrane Library、Embase 和 PubMed 数据库，收集了从数据库建立至 2024 年 6 月 30 日期间的相关文献。同时，还在临床试验网站及会议摘要中进行了补充检索，并手动查阅了纳入文献的参考文献列表。通过严格的筛选标准，最终纳入了 26 项前瞻性临床试验，涉及 5453 名患者。
在研究结果部分，研究人员首先对检索结果和主要临床特征进行了分析。经过层层筛选，从 16442 篇文献中确定了 26 项符合要求的前瞻性研究。这些研究涉及多个中心，患者的基线特征存在一定差异，包括不同的肿瘤分期、治疗线数、PD-1/PD-L1 抑制剂类型等。
随后，研究人员对研究质量和风险偏倚进行了评估。结果显示，非随机临床试验的质量普遍较高，随机临床试验虽然在风险偏倚评估中未发现重大缺陷，但由于大多数试验为开放标签试验，缺乏盲法干预，存在较高的实施和检测偏倚风险。
接下来，研究人员重点探究了 PD-L1 表达状态与不同等级 TRAEs 频率之间的关系。在 3-4 级 TRAEs 方面，当以 1% 为临界值时，nivolumab 队列中 PD-L1 阴性患者的 3-4 级 TRAEs 频率显著低于阳性患者；以 25% 为临界值时，durvalumab 队列中也呈现出类似的结果；在 pembrolizumab 队列中，当以 50% 为临界值时，PD-L1 阴性患者的 3-4 级 TRAEs 频率更低，但以 1% 为临界值时，却出现了相反的情况，不过这可能与该队列纳入患者数量较少有关。
在导致停药的不良事件（AEs）方面，在 nivolumab 和 durvalumab 队列中，PD-L1 阴性患者发生导致停药的 AEs 频率显著低于阳性患者；在 pembrolizumab 队列中，虽然 PD-L1 阴性患者也有较低的趋势，但当以 50% 为临界值时，差异无统计学意义。
对于所有等级 TRAEs，大部分情况下，不同 PD-L1 表达状态患者之间的频率差异不显著，但在 pembrolizumab 队列中，当以 50% 为临界值时，PD-L1 阴性患者的所有等级 TRAEs 频率显著低于阳性患者。
在严重不良事件（SAEs）和致命不良事件（FAEs）方面，不同 PD-L1 表达状态患者之间的频率差异在多数情况下不显著，但在 pembrolizumab 队列中，当以 50% 为临界值时，PD-L1 阴性患者的 SAEs 频率显著低于阳性患者。
研究人员还进行了亚组分析，评估了治疗线数、研究设计、临床阶段和免疫组化（IHC）检测类型等因素对毒性反应频率的影响。结果发现，使用 22 C3 IHC 检测的患者所有等级 TRAEs 频率更高；接受一线治疗的患者 3-4 级 TRAEs 频率更高；开放标签试验中患者的 3-4 级 TRAEs 频率低于双盲试验。
综合以上研究结果，研究人员得出结论：在大多数 PD-L1 表达临界值下，PD-L1 阳性的 NSCLC 患者接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗时，发生 3-4 级 TRAEs 和因 AEs 导致停药的风险明显高于 PD-L1 阴性患者。这表明 PD-L1 表达可能是 NSCLC 患者接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后毒性管理的有用生物标志物。
这项研究意义重大，它首次大规模地探讨了 PD-L1 表达状态与 NSCLC 患者接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后 TRAEs 之间的关系，为临床医生在制定治疗方案时提供了重要参考。通过检测 PD-L1 表达，医生可以更准确地评估患者发生毒性反应的风险，从而提前采取相应的预防和治疗措施，实现精准治疗，提高患者的治疗效果和生活质量。然而，研究也存在一定的局限性，如基于试验水平数据而非个体患者数据，纳入的临床试验患者状态较好，亚组分析样本量较小等。未来还需要更多高质量的研究来进一步验证这些结论，为 NSCLC 患者的治疗带来更多的突破和希望。
