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胃癌严重威胁全球健康，早期诊断困难。江南大学附属医院等研究人员针对胃癌前病变（GPL），开展代谢组学研究。他们发现多种可区分正常与 GPL 组织的代谢生物标志物，为胃癌早期防治提供了新方向。
在全球范围内，胃癌是严重威胁人类健康的重大疾病。它是第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大主因。令人惋惜的是，大部分患者确诊时已处于晚期，预后情况不佳。胃癌的发展是一个多步骤过程，从浅表性胃炎开始，逐渐进展为慢性萎缩性胃炎（AG）、肠上皮化生（IM）、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变，最终发展成浸润性胃癌。流行病学数据显示，AG 十分普遍，常常悄无声息地影响着超过一半的世界人口。而 IM 更是显著增加了患胃癌的风险，使患病可能性翻倍。不过，好在在胃炎和 IM 阶段，如果能及时发现并干预，疾病是可以得到有效控制甚至逆转的。但一旦病情发展到上皮内瘤变阶段，非手术治疗就很难控制其进展了。目前，能精准预测 GPL 进展的生物标志物十分有限，这给胃癌的防控带来了极大挑战。因此，探索新的分子特征来准确识别 AG 和 IM 阶段的高风险人群，对制定有效的预防和管理策略至关重要。
为了解决这些难题，江南大学附属医院等机构的研究人员开展了一项针对胃癌前病变的研究。他们的研究成果发表在《BMC Gastroenterology》上，为胃癌的早期检测和干预带来了新希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了来自 98 位患者的 188 个临床组织样本，这些样本包括相对正常的胃黏膜组织以及 AG、IM 阶段的病变组织。在实验技术上，主要采用了超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS）进行代谢组学分析。其中，通过伪靶向代谢组学技术对样本进行检测，这种技术相比非靶向代谢组学，具有更高的灵敏度和更宽的动态监测范围。此外，还运用了靶向代谢组学对关键代谢物进行验证，并构建了细胞模型进行功能验证。
下面来看看具体的研究结果：
- 临床胃组织样本的代谢谱分析：研究人员利用 UPLC-MS/MS 伪靶向代谢组学技术，在正负离子模式下共鉴定出 433 种代谢物，为后续研究建立了重要的代谢物数据库。
- AG、IM 和正常组织之间的代谢差异：通过偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）和正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）等方法，发现正常胃组织与 GPL 组织在代谢物上存在明显差异。例如，正常胃组织中脂肪酰基和甘油磷脂更为丰富，而有机酸在 GPL 组织中更为普遍。同时，还确定了 18 种与疾病进展相关的差异代谢物，并通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，找出了 18 条相关代谢通路，如柠檬酸循环、丙酮酸代谢等12。
- 代谢生物标志物的鉴定：研究人员将 AG 和 IM 组织合并为 GPL 组，对 18 种差异代谢物进行受试者工作特征（ROC）曲线分析。最终确定了甘油磷酸胆碱、鞘氨醇、γ- 谷氨酰谷氨酸、 tiglylcarnitine 和苹果酸这五种代谢物，它们组合起来有可能作为区分正常和 GPL 胃组织的生物标志物。其中，甘油磷酸胆碱区分正常和癌前胃组织的 AUC 值达到 0.903（95% 置信区间：0.834 - 0.972）35。
- 代谢生物标志物的验证：研究人员招募了额外 71 位患者进行靶向代谢组学分析，验证了上述五种代谢物在区分正常和癌前胃组织方面的有效性。并且发现苹果酸、甘油磷酸胆碱和 tiglylcarnitine 不仅在正常和 IM 组之间，在 AG 和 IM 组之间也存在显著差异，有望作为区分 AG 和 IM 组织的生物标志物46。
- GPL 细胞模型的构建：研究人员用不同浓度的 1 - 甲基 - 3 - 硝基 - 1 - 亚硝基胍（MNNG）处理 GES-1 人胃上皮细胞，确定了用 20 μM MNNG 处理 24 小时可建立 GPL 细胞模型。在这个模型中，细胞的 CDX2、KLF4 和 MUC2 表达显著增加，这些都是肠化发生时的通用指标78。
- 关键代谢物对 MNNG 诱导的 GPL 的影响：研究发现，虽然这些代谢物对细胞增殖影响不显著，但甘油磷酸胆碱和 tiglylcarnitine 在一定浓度下可降低与肠化相关的基因表达，而苹果酸则有增强该表达的趋势。这表明甘油磷酸胆碱和 tiglylcarnitine 可能在体外延缓肠化的发生和进展，苹果酸则可能促进其发展910。
研究结论和讨论部分意义重大。研究人员首次建立了临床癌前胃组织样本的代谢谱，鉴定出了能够区分正常、AG 和 IM 组织的关键代谢物分子。这为明确癌前阶段提供了新证据和策略，有助于更精准地识别胃癌高风险人群，为早期诊断和干预提供了潜在方法。不过，该研究也存在一些局限性，比如样本量相对有限、单中心研究、缺乏纵向队列以及未严格控制一些影响因素等。但研究人员计划在未来通过扩大样本量、多中心设计、控制混杂因素和开展纵向队列研究等方式进一步完善研究，探索更多稳定且临床相关的代谢生物标志物，推动胃癌的早期检测和个性化医疗发展。
