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这篇综述聚焦间充质基质细胞（MSCs）在颌面神经疾病治疗及面神经再生方面的研究。详细阐述了 MSCs 和神经干细胞（NSCs）的特性、作用机制，总结了 MSCs 治疗相关疾病的进展，还探讨了未来发展方向，极具科研参考价值。
引言
脑神经（cranial nerves）参与头、颈、胸、腹多器官生理功能，其中颌面神经是其重要组成部分，包含三叉神经、面神经等。颌面神经疾病病因多样，像创伤、感染等，目前尚无有效恢复神经功能的方法。不过，口腔颌面血供丰富，为神经再生提供了有利条件。近年来，干细胞疗法兴起，研究发现间充质基质细胞（MSCs）和神经干细胞（NSCs）在神经修复和再生领域潜力巨大，成为研究热点。
文献检索方法和纳入标准
2025 年 1 月，研究人员在 PubMed 和 Web of Science 数据库，用 “（颌面神经疾病 OR 三叉神经痛 OR 面神经麻痹 OR 面神经缺损 OR 面神经再生）AND （MSC OR 间充质基质细胞 OR 间充质干细胞）” 指令检索。还通过滚雪球法查阅参考文献获取更多文献，去除重复和不相关文献后，尽量选取近 5 年的研究，个别领域放宽至近 10 - 15 年。
神经发育生物学及神经再生中的重要成员和信号通路
神经系统发育复杂，受环境和遗传因素共同调控，涉及神经板诱导、神经胶质细胞生成等多个过程。施万细胞（Schwann cells，SCs）是外周神经系统中能形成髓鞘的神经胶质细胞，可促进外周神经再生和修复，还参与损伤部位再生微环境构建。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）对周围神经修复至关重要，能激活下游信号通路，与其他生长因子协同促进神经元细胞、轴突和髓鞘再生。BMP/SMAD 信号通路在神经诱导过程中调节祖细胞分化，具有双重作用。Notch 信号通路则在 NSCs 分化中起关键作用，精确调控其分化比例，但受环境因素影响。此外，Wnt、PI3K - Akt 等通路以及一些因子也在神经发育和再生中发挥重要作用。
MSC 和神经干细胞修复 / 再生颌面神经的机制和策略
细胞替代
神经嵴干细胞具有多能性，近期从合适组织中成功分离出神经嵴干细胞（NCSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），为修复和替代死亡神经细胞带来可能。牙源性 MSCs（如牙周膜干细胞（PDLSCs）、牙囊干细胞（DFSCs）等）研究广泛，它们一定程度上与神经嵴细胞同源，在神经再生细胞替代研究中潜力巨大。
细胞移植
干细胞移植虽存在争议，但仍是热门治疗方法。SCs 在周围神经系统损伤治疗中有潜力，不过获取足量患者来源的 SCs 较困难。研究发现 MSCs 可转分化为施万样细胞，促进轴突和髓鞘再生，还能与其他免疫细胞协同发挥神经再生作用，如骨髓间充质干细胞（BMSCs）与单核细胞共移植可促进神经再生。
分泌有利于神经修复和再生的因子
MSCs、NSCs 和 SCs 都能分泌多种可溶性因子，保护现有神经细胞，促进受损 / 死亡细胞替代，增强内源性前体细胞再生潜力，调节外源性 MSCs 增殖和分泌。研究表明，双生长因子系统比单生长因子系统更能有效促进 SCs 增殖和神经元分化，探索新的促轴突再生和细胞增殖因子，以及它们与其他主流因子联合治疗的效果，将为神经修复和再生开辟新方向。
参与局部神经再生微环境的构建
MSCs 可通过多种方式调节局部微环境，促进神经再生。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）对神经元细胞存活、迁移和分化很重要，MSCs 能调节 ECM 成分表达和沉积，促进有利于神经再生的 ECM 环境形成。此外，MSCs 还能分泌促血管生成因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），促进受损神经区域血管生成，为神经组织提供营养，促进神经再生。近年来，基于 MSC 分泌组的疗法逐渐兴起，MSC 分泌的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），特别是外泌体（exosomes），通过多种机制促进面神经修复和再生，如免疫调节、调节关键转录因子信号等。
MSCs 治疗颌面神经疾病的进展
颌面神经缺损
颅颌面神经损伤会导致严重功能缺陷和美观问题，目前修复方法有自发神经愈合和手术干预（直接缝合和神经移植）。神经自体移植效果虽好，但存在局限性。MSCs 及其衍生的外泌体在动物模型中可促进颅颌面神经损伤修复和再生，有望替代传统自体移植疗法。例如，缺氧预处理的骨髓间充质干细胞衍生的外泌体（Hypo - Exos）可通过 circRNA_Nkd2/miR - 214 - 3p/MED19 轴促进 SCs 增殖、迁移和旁分泌功能，改善面神经损伤后的修复；毛囊表皮神经嵴干细胞衍生的外泌体（Epi - NCSCS - EXOS）可增强神经同种异体移植修复面神经缺损的效果。
面神经麻痹
面神经麻痹影响面部肌肉运动，病因多样，贝尔麻痹是常见类型。临床案例显示，脐带间充质干细胞（UCMSCs）治疗贝尔麻痹效果显著，BMSCs 用于创伤后神经麻痹治疗，可改善神经功能和面部肌肉状况。
三叉神经痛（TN）
三叉神经痛是慢性疼痛疾病，严重影响患者生活质量，主要病因是血管压迫三叉神经导致脱髓鞘改变。目前治疗方法包括药物、手术和替代疗法。近年来，尝试用 MSCs 治疗 TN 取得一定进展，如 hUCMSCs 注射治疗可缓解疼痛和减轻神经炎症，BMSCs 可修复三叉神经节脱髓鞘病变，SHED 移植可通过抑制内质网应激缓解 TN。
涉及脑神经的自身免疫性疾病
吉兰 - 巴雷综合征（Guillain - Barré syndrome，GBS）是急性自身免疫性神经疾病，可能累及面神经。MSCs 可调节免疫系统，抑制自身免疫攻击，在 GBS 治疗中具有潜力。神经白塞综合征是白塞病（Beh?et’s disease，BD）的神经系统表现，目前肿瘤坏死因子抑制剂等是主要生物治疗方法。MSC 衍生的外泌体在调节免疫反应、减轻炎症方面有优势，为 BD 治疗提供了新方向，但仍需临床试验验证。
潜在的未来方向
生物材料和干细胞组织工程促进面神经再生
组织工程在周围神经修复领域发展迅速，对颌面神经再生研究意义重大。目前神经导管在短距离神经缺损修复中有一定效果，但在长距离修复中效率和效果不足。组织工程修复涉及外源性神经营养因子、种子细胞和神经支架材料，多种 MSCs 作为种子细胞已在颌面神经再生研究中取得良好效果。当前研究重点关注生物材料管和细胞添加剂对神经再生的积极作用，如纳米纤维和水凝胶材料。纳米纤维的生物功能影响细胞行为，水凝胶有利于药物控释和靶向递送。导电水凝胶支架可改善细胞间生物电信号传导，促进神经元分化和神经再生。MSCs 与这些生物材料结合可增强面神经再生效果。此外，脱细胞神经同种异体移植物是有前景的神经修复材料，结合 MSCs 可加速轴突再生和神经功能恢复。3D 生物打印技术可精确控制细胞分布和 ECM 组成，构建模拟体内环境的结构，促进面神经再生。将 MSCs 与活性营养因子结合用于神经组织工程也是研究热点，多种组合在动物模型中显示出良好的神经再生效果。未来，新兴技术的融合有望进一步提高组织工程修复颌面神经的疗效，但仍面临一些挑战，如导管降解与神经再生速率匹配、材料生物相容性等问题。
MSCs 与其他药物的联合移植
MSCs 治疗与传统药物治疗可相互协同。例如，MSCs 在治疗口腔颌面疼痛时具有镇痛作用，且无长期使用镇痛药的副作用。MSCs 与银杏提取物联合可治疗缺血性中风并促进面神经修复；他克莫司（一种免疫抑制剂）与 MSCs 在纤维蛋白水凝胶中联合使用，可抑制有害免疫反应，促进周围神经再生，且无细胞毒性。
MSCs 的前瞻性 / 预防性应用
预防医学至关重要，研究发现 MSC - EV 可预防面部神经性疼痛发展，MSCs 还能减轻神经炎症和氧化应激，在神经退行性疾病治疗中具有潜力。前瞻性使用 MSCs 滋养神经、抑制炎症反应、延缓神经衰老、预防神经退行性疾病发作，对已患病患者维持认知功能，具有重要意义。
总结和展望
MSCs 治疗颌面神经疾病前景广阔，但也面临诸多问题，如细胞来源不足、植入和增殖效率低、存活率低、归巢能力不足等，细胞异质性、细胞纯化和治疗标准化等挑战也有待解决。此外，体外培养的 MSCs/NSCs 用于细胞治疗的生物安全性和体内长期稳定性需进一步评估。基于 MSC 分泌组的疗法虽有潜力，但在刺激 MSCs “精确” 分泌相关 EVs、EVs 的有效递送和控释以及实现工业化大规模生产等方面存在瓶颈。在颌面神经修复和再生研究中，动物实验模型存在局限性，不同来源的 MSCs 特性各异，深入了解这些特性有助于优化种子细胞选择，提高神经再生效率和效果。未来需进一步研究和创新，解决上述问题，推动 MSCs 治疗颌面神经疾病从基础研究走向临床应用，改善患者预后和生活质量。
