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为探究 tirzepatide 对人类心脏机械功能的影响，研究人员以离体人右心房组织（HAP）为对象开展研究。结果发现 tirzepatide 能浓度和时间依赖性增强 HAP 收缩力，该作用主要由 GLP-1R 介导，部分由 GIPR 介导，这对研究其治疗心力衰竭等疾病意义重大。
在现代医学领域，2 型糖尿病（Diabetes mellitus type 2 ）与肥胖问题紧密相连，如同两颗相互纠缠的 “毒瘤”，严重威胁着人们的健康。它们不仅会导致血糖水平居高不下，还成为了心血管疾病的重要诱因，诸如高血压、心力衰竭等病症纷纷找上门来。在这样的健康危机之下，探寻一种既能有效治疗糖尿病，又能对心血管系统产生积极影响的药物，成为了医学研究的关键目标。
Tirzepatide 作为一种已获批治疗 2 型糖尿病的药物，引起了研究人员的浓厚兴趣。它是一种由 39 个氨基酸组成的肽，能够激活葡萄糖依赖性胰岛素 otropic 多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）。此前的研究虽已揭示其在调节血糖和减轻体重方面的功效，但它对心脏功能的影响却依旧迷雾重重。为了揭开这层神秘的面纱，来自德国马丁路德大学哈雷 - 维滕贝格医学院药理学与毒理学研究所等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上，为我们了解 tirzepatide 的作用机制提供了重要线索。
研究人员开展这项研究时，采用了离体人右心房组织（HAP）进行收缩实验。这些 HAP 样本取自心脏手术患者，研究人员将其制成肌肉条，在特定的实验条件下进行研究。实验过程中，通过电刺激使肌肉条收缩，并利用专业设备记录收缩力等数据。同时，他们使用了多种药物，如 tirzepatide、GIPR 拮抗剂（Pro3 - GIP）、GLP - 1R 拮抗剂（exendin9 - 39）等，来探究 tirzepatide 对心房收缩力的影响及作用机制。
研究结果令人眼前一亮：tirzepatide 单独使用时，能在数分钟内提高 HAP 的收缩力（force of contraction，FOC） ，且呈现出浓度和时间依赖性。从 100nM 开始，FOC 逐渐上升，在 1μM 时达到平台期。不仅如此，tirzepatide 还加快了张力发展和松弛的速率，缩短了达到峰值张力和松弛的时间。
进一步研究发现，tirzepatide 增强 FOC 的作用机制较为复杂。当分别使用 GIPR 拮抗剂（Pro3 - GIP）和 GLP - 1R 拮抗剂（exendin9 - 39）时，tirzepatide 的正性肌力作用（positive inotropic effect，PIE）均有所减弱。其中，Pro3 - GIP 可抑制 tirzepatide 作用的 23.7±6.6%，exendin9 - 39 则能抑制 76.3±6.6%。这表明 tirzepatide 的 PIE 部分由 GIPR 介导，而更大程度上是由 GLP - 1R 介导的。此外，研究人员还发现，cAMP 依赖性蛋白激酶的抑制剂 H89 能够逆转 tirzepatide 的 PIE，这意味着 tirzepatide 可能是通过刺激 GIPR 和 GLP - 1R，增加细胞内 cAMP 含量，激活 cAMP 依赖性蛋白激酶（PKA），进而发挥正性肌力作用。
研究结论和讨论部分意义重大。此次研究首次证实 tirzepatide 在 HAP 中具有 PIE，且该作用与治疗 2 型糖尿病时的血浆浓度相近，这表明研究结果具有重要的临床相关性。然而，tirzepatide 对心脏的影响是一把双刃剑。一方面，它在心力衰竭患者中可能具有一定的治疗潜力，其 PIE 或许能改善心脏功能；另一方面，所有增加 cAMP 的药物都存在导致心律失常的风险，tirzepatide 也不例外。虽然有回顾性数据显示它可能降低肥胖患者房颤的发生率，但这一结论仍存在争议，需要更多前瞻性试验来验证。此外，该研究也存在一定局限性，如未直接测试 tirzepatide 对人体窦房结的影响，也未研究其对人心室组织收缩性的作用。未来的研究需要进一步探索这些未知领域，以更全面地评估 tirzepatide 在心血管疾病治疗中的价值。
