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在药物研发中，非线性混合效应（NLME）模型的有效诊断至关重要。为解决传统视觉预测检查（VPC）和预测校正视觉预测检查（pcVPC）的不足，研究人员开展 rcVPC 研究。结果显示 rcVPC 更直观，能有效指导模型开发，为模型评估提供新方法。
在药物研发的进程中，精准剖析临床数据对于揭示药物疗效、优化剂量选择以及为决策提供定量依据至关重要。非线性混合效应（NLME）模型应运而生，它整合了代表结构成分的固定效应和捕捉随机变异性的随机效应，成为药物研发数据分析的核心工具。然而，确保 NLME 模型得出可靠结论并非易事，有效的诊断方法至关重要。
传统的视觉预测检查（VPC）是评估 NLME 模型的常用手段，它通过比较模拟数据集和观察数据集的属性来判断模型的适用性。其原理简单且具有良好的可沟通性，在 VPC 中，会对比模拟数据集和观察数据集在自变量区间内的百分位数，模拟数据集的外百分位数范围常被称为预测区间，通过计算模拟重复样本的百分位数，还能建立预测百分位数的非参数置信区间，为 VPC 的解释增添客观性。
但 VPC 存在明显缺陷。当区间内的预测因其他自变量（如剂量）而变化时，VPC 中观察到的变异性可能不仅仅反映随机效应，这使得识别结构或随机误设变得复杂。在为达到目标浓度而进行剂量调整的情况下，标准 VPC 可能无法提供有效信息。预测校正 VPC（pcVPC）虽解决了部分问题，但它也带来了新的困扰。pcVPC 通过将观察和模拟的因变量标准化为每个区间的群体预测中位数，消除了区间内自变量变化带来的变异性，然而这却导致 y 轴趋势不直观，结果难以解释和沟通，即使对于专业人士也颇具挑战。
为了突破这些困境，来自 Pharmetheus AB（位于瑞典乌普萨拉）的研究人员 Moustafa M. A. Ibrahim、E. Niclas Jonsson 和 Martin Bergstrand 开展了关于参考校正视觉预测检查（rcVPC）的研究。该研究成果发表在《The AAPS Journal》上，为模型诊断带来了新的曙光。
研究人员在研究中运用了多种关键技术方法。他们借助 NONMEM version 7.5 软件，并在 PsN 工具的协助下进行分析。VPC、pcVPC 和 rcVPC 的计算通过 PsN 工具中的 “vpc” 生成，数据处理和图形展示则利用 R 统计软件中的 “ggplot2” 和 “tidyvpc” 包完成。在模拟数据时，构建了不同的群体药代动力学 / 药效学（PK/PD）模型，涵盖多种参数设定和不同的研究设计。
下面来看具体的研究结果：
- 示例 I：在这个基于模拟的 PK/PD 模型研究中，涉及药物血浆浓度和体重等因变量。VPC 和 pcVPC 图由于不同治疗队列和研究设计差异的影响，y 轴趋势不直观，难以解释和沟通。而 rcVPC 图通过使用参考数据集进行校正，消除了这些趋势，其 y 轴表示相对于具有特定特征（16 剂 600mg 和基于 POC 研究的基线体重分布）的参考受试者的基线体重变化（kg），使得结果更易于理解和交流。
- 示例 II：同样基于模拟的 PK/PD 模型，研究不同的效应室模型（正确的Emax函数模型和错误指定的线性函数模型）。当研究体重相对于时间的基线变化时，VPC、pcVPC 和 rcVPC 图起初都未清晰显示模型误设。但当 rcVPC 将体重变化标准化以描绘治疗结束时（第 16 周）的反应与稳态谷浓度(Ctrough,ss)的关系时，能更清晰地指示出真实的模型误设。
- 示例 III：基于已发表的 PK/PD 模型模拟数据，涉及药物血浆浓度、空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）等因变量。VPC、pcVPC 和 rcVPC 图在研究因变量随时间的变化时，未能明确显示结构模型的误设。然而，rcVPC 将因变量标准化为参考男性未用药受试者，直接生成了更直观、经安慰剂校正的图。当将因变量标准化以描绘治疗结束时（第 21 周）的反应与稳态平均浓度(Caverage,ss)的关系时，rcVPC 成功捕捉到了错误指定的线性暴露 - 反应（ER）模型。
- 示例 IV：基于模拟的群体 PK 模型，研究不同的 PK 模型（包含成熟函数的正确模型和省略成熟函数的错误模型）。pcVPC 图在研究药物血浆浓度与年龄的关系时，仅暗示在较年轻年龄段可能存在模型误设。而 rcVPC 将药物血浆浓度标准化为参考受试者（体重 35kg，接受相应 140mg 体重剂量，PK 观察处于稳态）后，更清晰地指出了真实的模型误设，凸显了成熟函数对药物 PK 模型中清除率（CL）的重要性。
研究结论和讨论部分表明，rcVPC 为模型诊断带来了诸多优势。它通过使用用户定义的参考数据集，使诊断过程更直观，能有效评估潜在的延迟 ER 关系的预测性能。rcVPC 的诊断价值不依赖于自变量参考值的选择，且在沟通方面，选择相关参考值更具优势。通过在自变量分箱前应用参考校正，rcVPC 提供了一致且直观的可视化效果，与 pcVPC 形成鲜明对比。此外，用户定义的参考数据集还能通过调整时间变量来直观表征具有延迟效应的 ER 关系，尽管在操作时间变量时，对于同时进行的 PK/PD 分析，需要额外处理经验贝叶斯估计（EBEs），但这也为研究带来了新的可能性。
总之，rcVPC 为模型诊断提供了一种更直观、有效的方法，增强了模型开发和评估过程。其灵活性使用户能够针对不同问题进行深入分析，支持基于模型的决策制定，成为模型诊断工具库中不可或缺的新成员，为药物研发等相关领域的发展注入了新的活力。
