编辑推荐：
在药物研发中，药物 - 药物相互作用（DDI）的风险评估至关重要，而肝代谢分数（fm）和肠内可用性（FG）的准确估算又是关键。研究人员提出 2D - DDI 和群体 PBPK 两种方法，能有效估算这些参数，为 DDI 风险外推及药物标签制定提供依据。
在药物研发的漫长征程中，药物 - 药物相互作用（DDI）始终是一个不可忽视的重要因素。想象一下，当两种药物在体内相遇，它们之间可能会发生各种 “化学反应”，这些反应可能影响药物的疗效，甚至带来潜在的安全风险。为了准确评估和预测 DDI 的风险，科研人员一直在努力探索更有效的方法。
目前，基于生理药代动力学（PBPK）模型的方法在预测 DDI 方面得到了广泛应用。然而，该方法的准确性很大程度上依赖于对药物关键参数的准确估算，其中肝代谢分数（fm）和肠内可用性（FG）尤为重要。fm 反映了特定酶在肝脏代谢药物过程中的贡献比例，FG则体现了药物经肠道吸收后进入体循环的比例 。但现有的估算 fm 和FG的方法存在明显缺陷，大多只能单独估算其中一个参数，无法同时准确获取这两个关键参数的值，这就像是在黑暗中摸索，难以精准把握药物在体内的真实 “行为”。
为了打破这一困境，来自英国曼彻斯特大学（University of Manchester）和瑞士罗氏制药研发中心（Roche Pharma Research and Early Development）的研究人员 Yumi Cleary、Nicolo Milani 等人开展了一项极具意义的研究。他们提出了两种创新的方法，旨在直接从临床 DDI 研究数据中同时估算 fm 和FG的值。
研究人员采用的主要关键技术方法有：一是 2D - DDI 方法，基于临床药时曲线下面积比（AUCR）和最大血药浓度比（CmaxR）的原理，通过推导特定方程来计算FG，并利用 fm 与FG的二维关系图确定二者的最佳组合；二是群体 PBPK 方法，结合非线性混合效应（NLME）模型，运用药代动力学的生理参数，对实际和虚拟 DDI 研究中的所有血浆浓度数据进行分析，从而估算 fm 和FG。
在研究结果部分：
- 2D - DDI 方法评估：通过对超过 50,000 个虚拟底物和 6 个实际 CYP3A 底物的研究发现，2D - DDI 方法能够在广泛的底物范围内准确估算 fm 和FG的值，且不受底物分布隔室数量的影响。对虚拟底物的估算偏差较小，在约 90% 的情况下，估算值与真实值的偏差在 10% 以内 。同时，研究还发现，当底物的肝清除率（CL）接近肝血流量（QH）时，该方法估算的不确定性会增加。
- 2D - DDI 方法案例研究：利用该方法对 5 种临床 CYP3A 底物进行分析，结果显示，其估算的fmCYP3 A和FG值与其他常用方法所得结果吻合良好。例如，对咪达唑仑、三唑仑和阿普唑仑的估算结果，与静态方法、PBPK 建模等方法的估算值相符；对阿来替尼和伊达赛努林的估算结果，与先前基于模拟的 2D 分析结果一致。
- 群体 PBPK 分析案例研究：以恩曲替尼为研究对象，通过群体 PBPK 分析，成功估算出fmCYP3 A为 0.774（20.8%），FG为 0.657（68.9%） ，且模型能够较好地描述恩曲替尼血浆浓度 - 时间曲线的集中趋势和个体间变异性。敏感性分析表明，改变肝 CYP3A 的抑制程度对fmCYP3 A和FG的估算值影响较大，而改变药物吸收分数（FA）的影响较小。
- 2D - DDI 和群体 PBPK 方法比较：通过虚拟 DDI 试验模拟，对比两种方法。结果显示，2D - DDI 方法和群体 PBPK 方法估算的fmCYP3A和FG值与真实值接近，但在敏感性分析中，两种方法的估算值受肝 CYP3A 抑制程度的影响不同。
在研究结论和讨论部分，这两种方法具有重要意义。它们能够同时从临床代谢 DDI 数据中高效、可靠地估算体内 fm 和FG的值，为后续基于模型的 DDI 风险前瞻性外推提供了有力支持，有助于在药物标签中给出更合理的用药剂量建议。2D - DDI 方法适用于单酶相互作用且酶抑制程度相对稳定的情况，无需复杂的编程和 PBPK 模型开发，操作简便；群体 PBPK 方法则更适用于复杂的 DDI 情况，如多途径代谢或抑制剂浓度动态变化的场景，还能估算参数的个体间变异性和个体内变异（IOV），进一步提高了对 DDI 风险评估的准确性。然而，两种方法也存在一定的局限性，对于高肝提取率的药物，由于肝和肠酶抑制时血浆浓度变化相似，导致 fm 和FG的估算存在困难，需要借助更多的辅助信息来提高估算的准确性。
总的来说，这项研究为药物研发中 DDI 风险评估提供了新的思路和方法，犹如为药物研发人员点亮了一盏明灯，帮助他们更准确地评估药物相互作用风险，从而优化药物研发过程，为患者提供更安全、有效的药物。
