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肝细胞癌（HCC）是全球重要健康问题，现有诊疗手段存局限。研究人员开展 “Bioinformatics-driven identification of key non-invasive prognostic biomarkers in hepatocellular carcinoma” 研究，确定 4 个核心基因，为 HCC 预后及免疫治疗提供新方向。
在全球范围内，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）就像一颗 “健康炸弹”，严重威胁着人们的生命。它是原发性肝癌中极为常见的类型，发病率不断攀升，预计到 2025 年，每年受其影响的人数将超过百万。乙肝病毒（HBV）感染长期以来都是肝癌的主要病因，虽然丙肝病毒（HCV）感染引发肝癌的风险因抗病毒治疗有所下降，但非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）又逐渐成为新的 “麻烦制造者”，尤其在接受肝移植的患者中，NAFLD 相关肝癌的情况愈发突出。
目前，肝移植虽能治疗部分 HCC 患者，但术后复发率高；对于无法手术的患者，治疗手段极为有限，5 年生存率较低。现有的生物标志物，如甲胎蛋白（AFP），在诊断 HCC 时特异性和敏感性不足。因此，寻找可靠的无创预后生物标志物迫在眉睫。
马来西亚国立大学（Universiti Kebangsaan Malaysia）的研究人员积极开展了相关研究。他们致力于确定 HCC 的无创预后决定因素，并深入探究其潜在的分子机制。最终发现，GTF2H1、SF3A3、FANCI 和 XRCC5 这 4 个核心基因与 HCC 密切相关，它们在免疫细胞（如中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞）的转运中发挥重要作用，且其蛋白表达水平在 HCC 组织中高于健康肝细胞。这一发现为 HCC 的预后判断和免疫治疗提供了新的方向，意义重大，相关研究成果发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，从 NCBI 基因表达数据库（GEO）获取 “liver cancer” 相关的微阵列数据，挑选 GSE49515 数据集进行差异基因表达（DEG）分析。然后，利用京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路和基因本体论（GO）进行功能富集分析（FEA）。接着，通过 STRING 和 Cytoscape 软件构建基于 DEG 的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络并确定核心基因。之后，借助 GEPIA2 评估核心基因对 HCC 患者总生存期（OS）的影响，利用 TIMER 分析免疫细胞浸润和相关性。最后，从人类蛋白质图谱（HPA）获取免疫组化结果验证核心基因的蛋白表达。
研究结果
- 鉴定差异表达基因（DEGs）：通过对 10 例 HCC 患者和 10 例对照样本进行 DEG 分析，共发现 10,009 个差异表达基因，其中 2,109 个为显著差异表达基因（p 调整值 <0.05 且 | logFC|>1.01），包括 807 个下调基因和 1,302 个上调基因。
- GO 和通路富集分析：上调的 DEGs 在 tRNA 加工、白细胞介素 - 8 产生的正调控等生物学过程（BP），核激素受体结合等分子功能（MF），以及晚期内体膜等细胞成分（CC）相关通路显著富集；下调的 DEGs 参与细胞周期停滞、RNA 剪接调控等 BP，DNA 结合转录因子结合等 MF，以及核斑点等 CC 相关通路，还涉及多个癌症相关通路。
- DEG - 基于的 PPI 网络和聚类评估：构建 PPI 网络后，去除单节点，得到 884 个节点和 2,486 条边的网络。经 MCODE 分析，确定 42 个聚类，选取前 5 个聚类的 87 个核心基因进行后续分析。
- 核心基因表达与生存结局的预后关联：利用 GEPIA2 分析 TCGA 数据库中 HCC 病例的生存模式，发现 25 个核心基因的过表达与较短的 OS 显著相关，这些基因可能是 HCC 潜在的微创预后指标。
- 基于核心基因的免疫细胞转运分析：使用 TIMER 分析 25 个核心基因与免疫细胞转运的关系，确定 6 个核心基因（GTF2H1、SF3A3、FANCI、XRCC5、DCAF7 和 DCAF16）在免疫细胞转运中起重要作用，且它们与多种免疫细胞标记物存在显著相关性。
- 核心基因的免疫组化表达：基于 HPA 的蛋白表达数据，免疫组化结果证实 GTF2H1、SF3A3、FANCI 和 XRCC5 在 HCC 中的蛋白表达水平高于健康肝细胞，进一步支持它们作为微创预后指标的潜力。
研究结论与讨论
研究表明，GTF2H1、SF3A3、FANCI 和 XRCC5 的表达水平升高与 HCC 患者的总生存期恶化相关，这可能由多种免疫机制介导。这些发现为 HCC 的预后生物标志物开发和靶向治疗策略提供了潜在方向，有助于对患者进行风险分层和个性化治疗。然而，研究存在局限性，如样本量小、参与者种族单一、缺乏功能研究以及无法完全阐明因果关系等。未来需要大规模、设计更完善的研究来验证这些发现，开展功能研究明确免疫途径，并整合多组学方法深入了解肿瘤微环境和免疫相互作用，从而推动 HCC 的早期检测、预后判断和治疗发展。
