近红外二区双荧光及比率光声成像引导的金属酚纳米片用于 H2S 激活的协同治疗

为解决金属有机框架（MOFs）缺乏内在成像能力以监测药物释放和预测治疗结果的问题，研究人员构建了基于金属酚纳米片（Cu/EA-MOF）的纳米材料。结果显示该材料可实现对 H2S 富集肿瘤的诊疗，意义重大。

　　在癌症诊疗领域，刺激响应性治疗诊断试剂的发展成为新趋势，金属有机框架（MOFs）作为一类有前景的纳米材料，在药物递送方面备受关注。然而，传统方法将药物载入 MOFs 存在诸多问题，如药物装载效率低、稳定性差等，而且 MOFs 缺乏精确的成像工具来实时监测药物释放，这对其生物应用构成挑战。此外，单一模式的成像技术难以提供癌症精确诊断和治疗所需的全面信息。因此，开发具有刺激响应性成像能力的 MOFs，实现多模态综合癌症治疗迫在眉睫。

吉林大学的研究人员开展了一项关于构建具有光声（PA）成像特性的金属酚纳米片（Cu/EA-MOF）的研究，旨在实现对 H₂S 富集肿瘤的诊断和治疗，并通过比率近红外二区（NIR-II）PA 成像引导协同治疗。该研究成果发表在《iScience》上，为癌症诊疗提供了新的策略和方法。

研究人员运用了多种关键技术方法。在材料制备方面，采用一步水热法合成 Cu/EA-MOF，通过多种表征技术确定其结构和性能；利用体外实验和体内实验，借助 UV-vis-NIR 吸收分光光度计、PA 成像系统、NIR-II FL 成像系统等设备，研究材料对 H₂S 的响应性、成像能力以及治疗效果。实验选用小鼠结肠癌细胞（MC38）和 BALB/c 裸鼠构建肿瘤模型。

下面来看具体的研究结果：

• Cu/EA-MOF 的制备与表征：以鞣花酸（EA）和 Cu²⁺为原料，通过一步水热法制备了 PVP 修饰的 Cu/EA-MOF。TEM、EDX、XRD 等表征结果显示，Cu/EA-MOF 呈 2D 纳米片状，结构稳定，其吸收光谱主要位于 NIR-II 区域，具有良好的 NIR-II PA 成像能力，PA 信号强度与浓度呈线性相关。
• Cu/EA-MOF 对 H₂S 的体外响应性：在体外实验中，以 NaHS 为 H₂S 供体，研究发现 Cu/EA-MOF 与 NaHS 反应后迅速转化为小纳米颗粒，生成的纳米颗粒为硫化铜晶体。随着 NaHS 浓度增加，950nm 处光吸收增强，1280nm 处光吸收减弱，NIR-II PA 信号强度比（PA₉₅₀/PA₁₂₈₀）与 NaHS 浓度呈线性相关，表明该材料对 H₂S 具有良好的响应性和选择性，且药物释放效率可通过比率 NIR-II PA 成像监测。
• Cu/EA-MOF 的体外协同治疗效果：选用 MC38 细胞和人正常肝细胞（L02）进行细胞实验。结果表明，Cu/EA-MOF 对 L02 细胞具有良好的生物相容性，对 MC38 细胞具有特异性杀伤作用。经 SAM 预处理提高 MC38 细胞内 H₂S 水平后，Cu/EA-MOF 的细胞毒性显著增强，可诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞集落形成，证明了 H₂S 触发的协同治疗效果显著。
• 协同治疗机制：将 NIR-II FL 分子（BBT）引入 Cu/EA-MOF 得到 Cu/EA/BBT-MOF。实验发现，MC38 细胞在 Cu/EA/BBT-MOF + SAM 和 Cu/EA/BBT-MOF + SAM + Cys 处理组中，NIR-II FL 信号显著增强，且细胞内 SOD 活性升高，ROS 水平增加，DNA 损伤加剧，表明 EA 可增强 SOD 活性，促进 H₂O₂生成，协同 Cu_2-xS 引发的 Fenton-like 反应诱导肿瘤细胞凋亡。同时，比率 NIR-II PA 成像与治疗效果呈负相关，可用于预测治疗结果。
• 体内 H₂S 响应性 NIR-II FL/PA 成像：在荷 MC38 肿瘤的小鼠模型中进行实验，结果显示，Cu/EA/BBT-MOF 在肿瘤部位的 NIR-II FL 信号强度与 H₂S 表达水平相关，可半定量显示肿瘤中 H₂S 的表达水平；比率 NIR-II PA 成像能够监测 Cu/EA/BBT-MOF 在体内的降解和 Cu_2-xS 的生成，为实时监测治疗过程提供依据。
• 体内抗肿瘤疗效：对荷瘤小鼠进行分组治疗实验，结果表明，Cu/EA/BBT-MOF + SAM 组的肿瘤生长抑制率高达 83.7%，显著优于其他组，且小鼠生存期明显延长，体重无明显变化。H&E 染色、TUNEL 染色和 Ki67 染色结果进一步验证了 Cu/EA/BBT-MOF 在体内的抗肿瘤效果和诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖的作用机制。同时，体内安全性评估显示，Cu/EA/BBT-MOF 对主要器官无明显病理损伤，具有良好的生物安全性。

研究结论表明，研究人员成功构建了用于结肠癌成像和治疗的 Cu/EA/BBT-MOF 纳米材料，其具有内在的 NIR-II PA 成像能力，可准确监测 Cu_2-xS 的生成和 EA 的释放，预测治疗结果。该纳米材料能被内源性 H₂S 激活，通过协同化疗和化学动力学疗法诱导肿瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。

不过该研究也存在一定局限性，纳米材料的性能尚未在原位结肠癌模型中得到验证。未来的研究可以朝着优化纳米材料性能、拓展其在不同癌症模型中的应用方向展开，进一步推动癌症诊疗技术的发展，为临床癌症治疗提供更有效的手段。