探秘多发性硬化症：rs10191329 变异如何 “兴风作浪”

为探究遗传变异 rs10191329AA 对多发性硬化症（MS）病理的影响，研究人员对荷兰脑库队列展开研究。结果发现该变异与更多急性轴突应激、神经元密度降低等相关。这有助于揭示 MS 进展机制，为治疗提供新靶点。

　　在神秘的医学领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）一直是困扰科学界的难题。它是一种中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的炎症性疾病，患者不仅要承受神经系统残疾逐步积累的痛苦，还会遭受炎症发作带来的神经功能缺损，这些症状有的会暂时缓解，有的却会成为残疾累积的 “帮凶”。从病理角度看，患者的中枢神经系统会出现局灶性脱髓鞘病变，病变区域就像被破坏的 “通信线路”，不仅有神经炎症的迹象，比如活跃的小胶质细胞 / 巨噬细胞和淋巴细胞出现，还存在神经退行性变的问题，像神经轴突的丢失和急性轴突应激等。

目前，虽然已经发现了 200 多个与 MS 易感性增加相关的遗传变异，但大多数都与免疫途径有关。现有的免疫调节和免疫耗竭疗法在预防 MS 早期发作方面有一定效果，然而对于疾病晚期，由于对潜在的神经退行性变过程了解有限，能阻止和逆转疾病进展的疗法十分匮乏。就在这样的困境下，一个名为 rs10191329AA 的遗传变异进入了研究人员的视野。此前研究发现它与 MS 疾病严重程度相关，会让患者更快出现残疾，比如需要步行辅助工具的时间提前。但这个变异究竟在 MS 病理中扮演着怎样的角色，背后的生物学机制又是什么，依旧是未解之谜。为了揭开这些谜团，来自荷兰神经科学研究所（Netherlands Institute for Neuroscience）等多个机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《iScience》杂志上，为 MS 的研究带来了新的曙光。

研究人员为了深入了解 rs10191329AA 变异对 MS 的影响，运用了多种关键技术方法。首先，他们从荷兰脑库（Netherlands Brain Bank，NBB）获取了 MS 患者的样本队列，对样本进行详细的临床和病理特征分析。然后，通过基因分型技术确定样本中 rs10191329 的基因型。接着，利用定量免疫组织化学技术检测神经元损伤、免疫细胞浸润以及相关基因产物的表达情况。同时，借助组织 RNA 测序（RNAseq）和核 RNA 测序技术，分析基因表达谱的变化，从而全面探究该变异与 MS 病理之间的关系 。

下面来看具体的研究结果：

• rs10191329AA 变异与泡沫状小胶质细胞形态关联：研究人员在 NBB 的 MS 尸检队列中，找到了 6 名（2.1%）rs10191329A 等位基因纯合子携带者。通过对比发现，虽然没有达到显著差异，但 rs10191329AA 携带者的疾病进程似乎更严重，比如死亡年龄更小、疾病持续时间更短等。而且，他们的病灶中含有泡沫状小胶质细胞 / 巨噬细胞的活跃和混合病灶比例比其他携带者高 2.42 倍，而具有分枝状小胶质细胞 / 巨噬细胞形态的病灶比例则低 1.35 倍，这表明 rs10191329AA 携带者中髓细胞的吞噬作用更广泛。
• rs10191329AA 供体中神经轴突损伤和淋巴细胞浸润增加：在正常出现的白质（Normal Appearing White Matter，NAWM）、混合病灶和正常出现的灰质（Normal Appearing Gray Matter，NAGM）中，研究人员都发现 rs10191329AA 供体存在更多问题。在 NAWM 中，虽然轴突密度相当，但淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）球 / 轴突的频率更高，反映出急性轴突应激；B 细胞（CD79A⁺）数量增加。在混合病灶中，APP⁺球 / 轴突更多，CD3⁺T 细胞数量也更高。在 NAGM 中，神经元密度更低，尤其是在第 2 层。这些都说明 rs10191329AA 供体更容易出现神经轴突损伤。
• rs10191329 侧翼区域与 MS 中少突胶质细胞存在关联：rs10191329 位于 Dysferlin（DYSF）启动子区域，与 Zinc Finger Protein 638（ZNF638）的表达和剪接相关。研究发现，DYSF 和 ZNF638 的表达与少突胶质细胞比例呈正相关，与其他细胞比例呈负相关。免疫组化也证实了少突胶质细胞和神经元中存在这两种基因的蛋白质表达。
• rs10191329AA 供体中侧翼基因 DYSF 和 ZNF683 表达增加：对比 rs10191329AA 和 rs10191329CC 供体，在 NAWM 中，ZNF638⁺细胞密度在 rs10191329AA 供体中数值更高；在 NAGM 中，DYSF 细胞密度更高。这表明 ZNF638 和 DYSF 可能是 MS 病情发展的潜在分子介质。
• rs10191329AA 供体中的线粒体变化：研究人员对 rs10191329AA 和 rs10191329CC 供体的 Olig2⁺和 NeuN⁺细胞核进行测序分析，发现虽然 DYSF 和 ZNF638 转录丰度没有明显差异，但线粒体基因在 rs10191329AA 供体中上调，尤其是与 Leber 遗传性视神经病变（Leber's Hereditary Optic Neuropathy，LHON）相关的基因。这暗示着线粒体功能异常可能与 MS 疾病进程恶化有关。

在研究结论和讨论部分，研究人员发现 rs10191329 变异与 MS 中更广泛的病理变化相关。它会导致组织损伤易感性增加、髓细胞激活增强。虽然该变异影响 MS 严重程度的分子介质还需进一步研究，但 DYSF、ZNF638 以及线粒体途径都被认为是潜在的影响因素。这一研究进一步从生物学角度验证了 rs10191329 作为 MS 严重程度变异的重要性，为改善 MS 疾病进展提供了新的研究方向，有望为开发更有效的治疗方法打开大门，让众多 MS 患者看到新的希望 。