金属光催化模块化合成含掩蔽芳基氨甲基三氟甲基酮：开启医药与农业化学新征程

本文报道了一种金属光催化模块化合成（N）-(2 - 三氟甲基) 二氧戊环甲基苯胺的方法，该方法以 2-(三氟甲基)-1,3 - 二氧戊环 - 2 - 羧酸等为原料，能高效制备多种复杂衍生物，在药物和农用化学品开发中潜力巨大。

　　

研究背景

在生命科学和健康医学领域，含氟化合物发挥着关键作用。将氟原子引入药物和农用化学品中，可显著提升其理化性质，如生物利用度、亲脂性和位点特异性，从而增强生物活性。三氟甲基（CF₃）基团在生物活性分子开发中极具价值，众多畅销药物和农用化学品中都有其身影。

三氟甲基酮（TFMKs）是一类重要的含氟化合物，其中甲基 TFMKs 因 α- 取代基的灵活变化，在有机合成中展现出多样的反应性。不过，α- 氮取代的甲基 TFMKs，尤其是氨基甲基 TFMKs，由于氨基与羰基之间存在内在不相容性，其合成面临挑战，相关研究较少。而开发氨基甲基 TFMKs 对于构建含 CF₃和胺基的结构独特的生物活性分子意义重大，在药物开发和有机合成中具有重要价值。

近年来，光催化技术的发展为 TFMKs 的合成带来了新契机。从传统的有机金属或酸碱介导的两电子反应向单电子介导的光催化转变，丰富了 TFMKs 的合成方法。通过光诱导生成三氟乙酰基自由基，能够实现温和的 C-C (O) CF₃键偶联。然而，含游离胺片段的 TFMKs 的光催化合成仍有待完善。

实验设计

基于前期在 C-N 键形成方面的研究，尤其是利用硝基芳烃合成氟化脂肪胺的工作，研究团队设计了一种金属光催化胺化反应。该反应以硝基芳烃、叔烷基胺和 CF₃- 二氧戊环羧酸为原料，期望通过选择性的 C-N 和 C-C 键形成，制备出结构复杂的 N-CF₃- 二氧戊环甲基苯胺。

实验方法

在实验操作上，在氮气填充的手套箱中，向干燥的玻璃小瓶中依次加入硝基芳烃、2-(三氟甲基)-1,3 - 二氧戊环 - 2 - 羧酸、光催化剂 Ir [dF (CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆、金属催化剂 NiCl₂和配体 2 - 甲基 - 1,10 - 菲咯啉，再加入干燥的 1,2 - 二甲氧基乙烷和叔烷基胺。混合物先在室温下搅拌 1 小时，随后在 30W 蓝光 LED（λ = 456 - 460nm）照射下，于约 40°C 搅拌 24 小时。反应结束后，通过旋转蒸发除去溶剂，再用制备型薄层色谱法纯化产物。

结果与讨论

1. 反应优化：研究人员对反应条件进行了细致筛选，发现 [Ir (dF (CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆和镍 (II) 氯化物 / 2 - 甲基 - 1,10 - 菲咯啉（NiCl₂/L1）分别作为光催化剂和金属催化剂时效果最佳。在此条件下，以 4 - 硝基甲苯、1,3,5 - 三甲基六氢 - 1,3,5 - 三嗪和 CF₃- 二氧戊环羧酸为反应物，能以 93% 的产率得到 N-((2-(三氟甲基)-1,3 - 二氧戊环 - 2 - 基) 甲基) 苯胺。其他光催化剂、镍盐、配体以及不同的叔烷基胺参与反应时，产率会有不同程度的下降。若省略 NiCl₂，则无法得到目标产物。
2. 底物范围：该反应具有广泛的底物适应性。多种取代和结构多样的硝基芳烃，包括带有供电子、吸电子基团以及不同取代位置的硝基芳烃，都能顺利反应，生成相应的 N-CF₃- 二氧戊环甲基苯胺化合物，且产率较高。同时，反应还兼容多种官能团，如醚、硫酯、氟、氯等，为后续的有机合成转化提供了可能。此外，该反应对硝基联苯、硝基萘以及多种杂环芳烃同样适用，还能通过使用不同烷基链的叔烷基胺，合成 α 位带有不同取代基的 N-CF₃- 二氧戊环甲基苯胺。
3. 合成效用：CF₃- 二氧戊环基团在生物研究中可作为生物活性分子的结构支架，且能脱保护生成 TFMK 基团，实现多种化学转化。研究人员通过实验展示了其合成效用，如利用 4 - 硝基苯酚作为连接剂，将药物（如酮咯酸、那格列奈）和农用化学品（如氟他胺、除草醚）引入反应，制备出修饰后的生物活性分子；CF₃- 二氧戊环甲基苯胺还能进行 N - 苄基化、酰化、磺化和芳基化等反应；对 CF₃- 二氧戊环甲基苯胺进行脱保护时，虽未能分离出预期的芳基氨甲基 TFMK，但检测到了其存在，且生成了其他有价值的衍生物，如二氢恶嗪、哌嗪等。
4. 机理研究：为探究反应机理，研究人员进行了一系列控制实验。通过研究氮基中间体，发现亚硝基芳烃和 N,N'- 芳基肼可能是关键反应物种；利用自由基捕获剂 TEMPO，检测到多种自由基中间体，表明这些自由基在产物形成过程中起重要作用；HRMS 分析捕获到了反应中间体和副产物，进一步支持了所提出的反应机理；通过评估可能的胺中间体，排除了某些化合物作为反应中间体的可能性；Stern-Volmer 猝灭实验表明，CF₃- 二氧戊环羧酸根离子优先被光激发的铱催化剂氧化，进而生成 CF₃- 二氧戊环自由基，促进后续反应。

反应机理

基于控制实验结果，研究人员提出了可能的反应机理。在蓝光照射下，铱光催化剂被激发，CF₃- 二氧戊环甲基羧酸与过量的 1,3,5 - 三甲基六氢 - 1,3,5 - 三嗪反应生成 CF₃- 二氧戊环甲基羧酸根离子，该离子被激发态的铱催化剂氧化，经脱羧生成 CF₃- 二氧戊环自由基。同时，铱催化剂氧化叔烷基胺生成氨基甲基自由基。被还原的铱催化剂将镍 (II) 络合物还原为镍 (I) 和镍 (0) 物种，并促进硝基芳烃的还原，生成一系列氮基中间体。这些中间体与氨基甲基自由基和 CF₃- 二氧戊环自由基发生反应，经过一系列复杂的过程，最终生成目标产物 N-CF₃- 二氧戊环甲基苯胺。

研究意义

本研究成功开发了一种金属光氧化还原催化的胺化反应，利用简单易得的原料，实现了结构和功能多样的 N-(2 - 三氟甲基) 二氧戊环甲基苯胺的模块化合成。这些精心设计的三氟甲基化胺化合物不仅是生物活性分子合成中有前景的生物电子等排体，还可通过脱保护生成芳基氨甲基 TFMKs，进一步转化为三氟甲基取代的氮杂环和 2 - 羟基三氟乙基嵌入的苯胺。这些新颖的氟化胺衍生物有望显著拓展药物发现和农用化学品合成的化学空间，为生命科学和健康医学领域的相关研究提供重要的化合物基础和合成方法参考。