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腹膜假黏液瘤（PMP）治疗面临困境，复发率高且分子机制不明。研究人员探索其 RNA 调控机制，发现剪接、RNA 外泌体和无义介导的衰变（NMD）机制失调，与临床参数相关。这为 PMP 治疗提供新方向，有望改善患者预后。
在肿瘤的世界里，腹膜假黏液瘤（Pseudomyxoma peritonei，PMP）是一种极为罕见的存在。它就像一个隐匿的 “敌人”，悄无声息地在患者体内生长，引发难以控制的黏液积聚，而且复发率极高，给患者带来极大的痛苦。目前，针对 PMP 的治疗手段主要是细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC） ，使用丝裂霉素 - C 和顺铂等药物。然而，这种治疗方案虽然能在一定程度上提高患者的总体生存率（OS），但无复发生存率（RFP）却很低，仅为 48%，这意味着大部分患者在治疗后仍面临着肿瘤复发的风险。
同时，PMP 的分子特征一直以来都如同迷雾般难以捉摸。尽管多组学研究在其他癌症治疗中取得了显著成果，但在 PMP 领域，目前还没有明确的遗传靶点，无法实现精准治疗，减少患者的不良反应。对 PMP 转录组的了解也十分有限，虽然有研究尝试对其进行分类，但仍无法深入揭示其发病机制。
在这样的背景下，来自西班牙科尔多瓦大学（University of Cordoba）、科尔多瓦迈蒙尼德生物医学研究所（Maimonides Biomedical Research Institute of Cordoba，IMIBIC）等机构的研究人员决心揭开 PMP 的神秘面纱，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于 PMP 中的 RNA 生物学过程，旨在探究 RNA 调控机制在 PMP 发生、发展中的作用，寻找潜在的治疗靶点，为改善 PMP 患者的治疗现状带来新的希望。这项研究成果发表在《Cancer Gene Therapy》杂志上，为该领域的研究开辟了新的方向。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们收集了 29 例患者的样本（11 例对照样本和 18 例 PMP 样本） ，这些样本来自安达卢西亚生物银行（科尔多瓦节点） 。同时，从 GEO 数据库获取了两个不同的 RNA 测序（RNA-seq）数据集，并从 ProteomeXchange 下载了蛋白质组学数据。此外，利用 qPCR 微流控动态阵列技术检测 110 个 RNA 生物学相关基因的表达水平，通过体外实验（如使用 Pladienolide-B 抑制剪接、调控特定剪接因子等）探究相关机制对 PMP 细胞功能的影响。
研究结果
- RNA 调控机制在 PMP 中失调：研究人员通过 qPCR 微流控阵列评估了 110 个基因的表达水平，发现 PMP 样本与对照样本相比，RNA 剪接、RNA 外泌体和 NMD 机制的关键成分存在显著失调。24.19% 的研究基因发生显著改变，其中剪接相关基因的变化最为明显，部分基因如 HNRNPK、RAVER1、MBNL1 等在肿瘤和对照样本中的表达差异突出，有助于区分肿瘤和对照组织。RNA 外泌体和 NMD 相关基因也存在不同程度的失调，且这种失调在外部 RNA-seq 验证队列中得到了进一步证实。
- 相关基因表达与临床参数相关：研究表明，RNA 生物学相关基因的表达与 PMP 患者的关键临床参数，如 OS、RFP、Ki67 等存在显著关联。许多剪接相关基因的低表达与较差的 OS 相关，RNA 外泌体和 NMD 基因的表达也与 OS、RFP 密切相关。通过受试者工作特征（ROC）分析发现，部分基因具有区分肿瘤和对照样本的潜力，一些基因还能区分 PMP 的不同肿瘤分级，这为 PMP 的诊断和预后评估提供了潜在的生物标志物。
- PMP 中癌症进展相关基因改变且与剪接基因相关：研究人员评估了一组与细胞周期、增殖、免疫调节、炎症和血管生成相关的基因，发现 9 个基因在 PMP 中存在差异表达。这些基因与 RNA 生物学相关基因存在显著相关性，表明 RNA 生物学调控机制与 PMP 中的癌症相关通路存在潜在联系，虽然具体机制仍需进一步研究，但这一发现为深入理解 PMP 的发病机制提供了新的线索。
- 剪接抑制降低 PMP 细胞侵袭性：体外实验中，使用 Pladienolide-B 抑制剪接过程，显著降低了 PMP 细胞系 N14A 的细胞活力，减少了黏液分泌，并改变了黏蛋白 2（MUC2）的剪接变体表达。同时，调控特定的剪接因子（HNRNPK、MBNL1 和 PTBP1）也影响了细胞活力和相关基因的表达，进一步证实了剪接过程在 PMP 细胞增殖和病理过程中的重要作用，为靶向剪接治疗 PMP 提供了理论依据。
研究结论与讨论
综合以上研究结果，该研究首次揭示了 PMP 中 RNA 剪接、RNA 外泌体和 NMD 机制的严重失调，这些失调与患者预后、肿瘤侵袭性以及癌症相关通路密切相关。通过抑制剪接过程和调控特定剪接因子，能够显著降低 PMP 细胞的侵袭性，并且增强传统化疗药物的疗效。这表明靶向剪接机制可能成为 PMP 治疗的新策略，为改善 PMP 患者的治疗效果带来了新的希望。
此项研究意义重大，它为深入理解 PMP 的分子机制提供了关键信息，填补了该领域在 RNA 生物学研究方面的空白。研究结果不仅有助于开发新的诊断方法，通过检测相关基因的表达来更准确地评估患者的预后，还为开发更有效的治疗方法奠定了基础。未来，进一步探索这些可靶向的 RNA 调控过程，有望实现 PMP 治疗的个性化，提高患者的生存率和生活质量，为 PMP 患者带来更多的曙光。
