UHRF1 介导的表观遗传重编程调控糖酵解促进 B 细胞急性淋巴细胞白血病进展：潜在的治疗新靶点

成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）预后不佳，复发难治是主要难题。研究人员探究其分子机制，发现 UHRF1 与疾病进展相关，靶向 UHRF1 的抑制剂 UM164 可抑制白血病细胞。该研究为改善 B-ALL 预后提供潜在策略。

在血液疾病的领域中，急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种源于造血干细胞或祖细胞的恶性克隆性造血疾病，其中 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）最为常见。尽管现代医学在化疗和细胞免疫治疗方面取得了一定进展，但成人 B-ALL 的预后仍然不容乐观。许多患者在缓解后会复发，复发后的白血病往往对化疗产生耐药性，导致患者的中位总生存期（OS）仅为 3 - 6 个月 。因此，深入探索 B-ALL 复发和难治背后的分子机制，寻找有效的治疗靶点，成为了医学研究的当务之急。

福建医科大学附属协和医院等机构的研究人员针对这一难题展开研究。他们发现 UHRF1（Ubiquitin-like containing PHD and RING finger domain 1）在复发难治性 B-ALL 中显著上调，是预后不良的指标。通过一系列实验，揭示了 UHRF1 通过调控糖酵解促进 B-ALL 进展的机制，并发现了靶向 UHRF1 的抑制剂 UM164，为改善 B-ALL 预后提供了潜在的治疗策略。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）对不同疾病状态的 B-ALL 患者和健康个体的基因表达谱进行分析；其次，利用 RNA 测序（RNA-seq）技术研究基因表达变化；再者，借助甲基化芯片（850K Methylation BeadChip array）检测 DNA 甲基化水平；此外，构建细胞系衍生的异种移植（CDX）模型来评估药物的体内疗效。同时，研究还涉及了多种样本队列，包括从福建医科大学附属协和医院收集的 90 例 B-ALL 患者样本以及 25 例健康供者的外周血样本等。

研究结果如下：

1. UHRF1 参与 B-ALL 进展：scRNA-seq 分析发现，UHRF1 在复发难治性 B-ALL 患者中高表达。对 90 例 B-ALL 患者样本的研究进一步证实，UHRF1 在复发患者中的表达显著高于新诊断和完全缓解患者。生存分析表明，UHRF1 高表达患者的总生存期明显低于低表达患者，提示 UHRF1 参与 B-ALL 的发病机制，可作为潜在治疗靶点。

2. UHRF1 影响 B-ALL 细胞增殖和凋亡：在 B-ALL 细胞系（如 Reh 和 Nalm6 细胞）中，利用 CRISPR-Cas9 技术敲除 UHRF1 后，细胞增殖显著降低，凋亡增加，细胞周期停滞在 G₀/G₁期。恢复 UHRF1 表达则可逆转这些变化，表明 UHRF1 对 B-ALL 细胞的增殖和凋亡具有重要调控作用。

3. UHRF1 通过 DNA 甲基化调节 SFRP5 表达：RNA-seq 和甲基化芯片分析显示，UHRF1 敲除导致 Nalm6 细胞中 SFRP5（secreted frizzled-related protein 5）表达上调，且 SFRP5 启动子区域甲基化水平降低。ChIP-qPCR 实验证实 UHRF1 可结合 SFRP5 启动子区域。免疫荧光和生物层干涉测量（BLI）实验表明，SFRP5 与 WNT5A 存在相互作用，且二者具有较强的结合亲和力。

4. UHRF1 通过 P38 MAPK-HK2 信号轴调节糖酵解：KEGG 富集分析发现，UHRF1 敲除后，与代谢相关的基因表达谱发生变化，糖酵解途径受到影响。代谢组学分析显示，UHRF1 敲除组的乳酸水平显著低于对照组，恢复 UHRF1 表达则乳酸水平升高。同时，UHRF1 敲除导致 HK2（hexokinase 2）表达下调，P38 蛋白磷酸化水平降低。使用 P38 通路抑制剂 SB203580 处理 B-ALL 细胞系，也得到类似结果，表明 UHRF1 通过 P38 MAPK-HK2 信号轴调节糖酵解。

5. SFRP5 通过 WNT5A-P38 MAPK-HK2 信号轴下调糖酵解：在 B-ALL 细胞系中过表达 SFRP5，可抑制细胞增殖，使细胞周期停滞在 G₀/G₁期，降低乳酸和细胞外酸化率（ECAR）水平，同时下调 HK2 表达和 P38 蛋白磷酸化水平。使用 WNT5A 抑制剂 BOX5 处理 B-ALL 细胞系，也得到相似结果，进一步证实 SFRP5 通过 WNT5A-P38 MAPK-HK2 信号轴下调糖酵解。

6. UM164 抑制 B-ALL 细胞生存：通过虚拟筛选发现 UM164 可靶向 UHRF1。体外实验表明，UM164 可抑制 B-ALL 细胞增殖，诱导细胞凋亡和细胞周期重置，同时上调 SFRP5 表达，下调 HK2 表达和 P38 蛋白磷酸化水平，降低乳酸水平。体内实验显示，UM164 可延缓 B-ALL 细胞在小鼠模型中的进展，延长小鼠生存期。

研究结论表明，UHRF1 通过调节 WNT5A-P38 MAPK-HK2 信号轴参与 B-ALL 的进展，靶向 UHRF1 的干预措施有望阻止 B-ALL 的发展。该研究不仅揭示了复发难治性 B-ALL 的表观遗传和代谢重编程的分子机制，还为改善其不良预后提供了潜在的靶向治疗策略，为 B-ALL 的治疗开辟了新的方向。然而，研究也存在一定局限性，如测序数据样本量较小，且部分数据集主要来源于儿科 B-ALL 病例，未来需要更多成人 B-ALL 数据集来进一步验证研究结果 。尽管如此，这项研究仍然为 B-ALL 的治疗带来了新的希望，为后续的临床研究和治疗实践提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点。