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偏头痛是一种常见且负担沉重的疾病，现有治疗手段存在局限。研究人员开展针对 CGRP 的主动免疫疗法研究，发现该疗法能诱导产生抗 CGRP 抗体，在动物模型中有效，有望成为更便捷、经济的偏头痛预防疗法。
偏头痛，这个看似普通却让无数人苦不堪言的疾病，常常在不经意间 “袭击” 人们。它不仅带来单侧头痛，还伴随着恶心、呕吐，以及对声光的极度敏感。据统计，全球数亿人饱受其折磨，是世界上第六大常见疾病，尤其在 25 - 55 岁人群中高发，严重影响患者的生活和工作。
目前，针对偏头痛的治疗方法不少，但都存在一些问题。虽然有多种药物可用于急性治疗，但效果因人而异。近年来，抑制 CGRP 受体激活的小分子药物（gepants）和靶向 CGRP 的单克隆抗体（mAbs）在预防偏头痛方面有显著疗效，却只能作为二线疗法，而且价格昂贵，让许多患者望而却步。因此，开发一种更方便、更经济的偏头痛预防疗法迫在眉睫。
来自美国 Vaxxinity Inc. 的研究人员肩负着这一使命，开展了针对 CGRP 的主动免疫疗法研究。他们期望通过诱导机体产生内源性抗 CGRP 抗体，为偏头痛患者带来新的希望。最终，研究取得了令人振奋的成果，相关论文发表在《Communications Medicine》上。这一研究成果若能成功转化，将为偏头痛患者提供更便捷、更经济的治疗选择，也为偏头痛的防治开辟新的道路。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是序列分析技术，对不同物种的 CGRP 肽序列进行分析，找出物种特异性差异；二是免疫原制备技术，合成与 T 辅助（TH）肽连接的 CGRP - 基于 B 细胞表位的肽免疫原；三是免疫实验技术，通过动物实验检测免疫原性、抗体特性等，包括 ELISA、Dot blot assay 等；四是功能检测技术，利用细胞实验和动物模型评估抗体对 CGRP 的抑制功能。
下面来看看具体的研究结果：
- 肽免疫原诱导抗 CGRP 抗体产生：研究人员设计的肽免疫原（p4796kb 和 p5830kb）在大鼠、豚鼠和非人灵长类动物中均能诱导产生抗 CGRP 抗体，证明其可克服免疫耐受。而且，免疫诱导产生的抗体血清浓度较高，在大鼠中，p4796kb 和 p5830kb 免疫后，血清抗体浓度分别可达 500μg/mL 和 200μg/mL 以上，超过了基于 mAb 治疗预测的有效水平。
- 免疫诱导的抗体以 IgG1 为主：经 Adju - Phos? 配制的肽免疫原在大鼠和猴子中诱导产生的抗体主要为 IgG1，IgM 产生较少。在大鼠中，IgG1 的几何平均 EC50 滴度（GMT - EC50）比 IgG2a 高 308.3 倍，比 IgG2b 高 8.4 倍，比 IgG2c 高 57.7 倍 ，表明该免疫原能诱导产生以 IgG1 为主的强效抗体反应。
- 免疫对促炎血清标志物影响小：通过检测大鼠免疫后的细胞因子表达，发现免疫后大鼠的细胞因子水平与佐剂处理组相似，说明免疫引起的急性细胞因子反应是由佐剂而非肽成分导致的，即免疫对促炎血清标志物影响较小，安全性较好。
- 免疫诱导的抗体特异性结合 CGRP：利用 PEPperCHIP? 平台进行表位作图，证实免疫产生的抗体特异性结合人 α - CGRP 的 C 末端区域，且 K35 残基对 p4796kb 衍生抗体识别 α - CGRP 至关重要。同时，该抗体对 α - CGRP 和 β - CGRP 无明显区分能力，且与其他人类蛋白和肽的结合较弱，进一步表明其特异性针对 CGRP。
- 免疫诱导的抗体与 mAbs 特性相当：经免疫产生的抗 CGRP 抗体与 mAbs（如 Fremanezumab 和 Galcanezumab）相比，具有相似的结合亲和力和体外活性。在表面等离子共振（SPR）实验中，其平衡解离常数（KD）与 mAbs 相近；在细胞实验中，对 CGRP 诱导的 cAMP 的抑制能力与 Galcanezumab 相似，且优于 Fremanezumab。
- 免疫对大鼠皮肤血流的影响：在大鼠辣椒素诱导的皮肤血流增加模型中，免疫 p5830kb 能显著抑制辣椒素引起的皮肤血流增加，效果与 Galcanezumab 相当；而 p4796kb 免疫效果不佳，可能是其抗体对大鼠 α - CGRP（K35E）结合较差。这表明针对大鼠 α - CGRP 设计的肽免疫原在该模型中具有功能活性。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它成功设计出一种针对 CGRP 的肽免疫原，能克服免疫耐受，诱导产生强效、特异性的抗 CGRP 抗体，且未引发 T 细胞细胞毒性或慢性炎症。与现有的 mAb 疗法相比，肽免疫原具有成本低、可扩展性强的优势，有望提供更便捷的治疗方案，患者可能只需季度或半年进行一次免疫增强。目前，基于该研究的 UB - 313（p4796kb 与 Alum - 基佐剂配制）已进入临床开发阶段（NCT05477095）。若临床研究成功，这种主动免疫疗法将为偏头痛患者带来新的希望，也为其他疾病的防治提供了新的思路和策略，推动生命科学和健康医学领域的发展。
