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在白血病治疗领域，HDAC10 在白血病细胞中的作用不明。研究人员针对此开展 HDAC10 在白血病细胞中功能的研究。结果发现 HDAC10 控制 MYC-POLD1 轴维持 DNA 复制，抑制 HDAC10 可诱导癌细胞凋亡。这为淋巴恶性肿瘤治疗提供新方向。
在生命的微观世界里，白血病犹如一颗毒瘤，严重威胁着人类的健康。尤其是急性淋巴细胞白血病（ALL），在成人中治疗难度极大，即便在儿童群体中，现有的化疗手段虽然有一定疗效，但也伴随着高发病率以及对组织和器官的持久损伤。在癌症的发生发展过程中，表观遗传调控起着关键作用，其中组蛋白去乙酰化酶（HDACs）家族备受关注。HDACs 和组蛋白乙酰转移酶（HATs）相互拮抗，共同控制着蛋白质的乙酰化水平，影响基因的表达。然而，HDAC10 在白血病细胞中的生物学相关功能却如同迷雾，神秘莫测。肿瘤细胞和正常细胞由于 HDACs 和 HATs 的水平及活性失衡，呈现出不同的乙酰化模式，这使得 HDACs 成为癌症治疗的潜在靶点。目前，已有 4 种 HDAC 抑制剂（HDACi）被美国和中国食品药品监督管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤、皮肤和外周 T 细胞淋巴瘤，但这些药物的疗效和副作用问题仍需进一步探索。泛 HDACi 常常会引发限制治疗的副作用，而异型选择性 HDACi 对正常细胞的毒性较小，可哪种肿瘤类型对哪种 HDACi 反应最佳，目前还缺乏深入了解。正是在这样的背景下，德国美因茨大学医学中心等机构的研究人员开展了深入研究，他们的研究成果发表在《Leukemia》杂志上，为白血病的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法来探索 HDAC10 在白血病细胞中的奥秘。他们利用 RNA 测序技术，分析细胞基因表达谱的变化；通过质谱技术，鉴定蛋白质水平的改变；借助流式细胞术，检测细胞凋亡情况；还运用免疫荧光技术，观察细胞内蛋白质的定位和变化。同时，研究中使用了患者来源的异种移植（PDX）模型，以及斑马鱼（Danio rerio）模型，为研究成果的临床转化提供了有力支持。
研究结果如下：
- 白血病细胞的生存依赖 HDAC10：通过对多种人类肿瘤细胞系的分析，发现白血病和淋巴瘤细胞中 HDAC10 mRNA 表达水平较高。使用 HDAC10 抑制剂 PZ48 处理白血病细胞后，RS4 - 11、MOLT - 4 和 Ramos 等细胞出现显著的早期和晚期凋亡，而 MV4 - 11、MOLM - 13、HL - 60 等细胞则未出现明显凋亡。对原发性患者来源的 PDX B 细胞祖细胞 ALL 细胞的研究也证实，PZ48 能诱导其凋亡，这表明部分白血病细胞的生存依赖于 HDAC10。
- PZ48 对 HDAC10 的特异性分析：研究人员通过一系列实验，使用多种 HDACi 处理不同细胞系，检测相关蛋白的乙酰化水平和细胞凋亡情况，结果表明 PZ48 对 HDAC10 具有较高的特异性，其促凋亡作用并非由对其他 HDACs 的非特异性抑制引起。
- 抑制 HDAC10 降低 POLD1 的表达：RNA 测序和质谱分析显示，抑制 HDAC10 会改变细胞关键生物学过程的基因表达，其中 DNA 聚合酶 δ 的催化亚基 POLD1 的表达下调。在多种白血病细胞中，PZ48 处理后，POLD1 表达降低，且这种降低与细胞凋亡相关，说明 HDAC10 控制着 POLD1 的表达，而 POLD1 是 DNA 复制不可或缺的调节因子。
- HDAC10 受损导致 DNA 损伤促进细胞凋亡：使用 PZ48 处理 RS4 - 11 细胞后，通过免疫荧光、免疫印迹、彗星实验等多种方法检测发现，细胞出现 DNA 复制应激和 DNA 损伤，如磷酸化的 DNA 复制蛋白 - A（p - RPA）焦点增加、多聚（ADP - 核糖）（PAR）链积累、DNA 双链断裂等。同时，细胞周期检查点激酶 CHK1 和 CHK2 被激活，PZ48 与 CHK1 抑制剂 prexasertib 联合使用，可增强对白血病细胞的杀伤作用，且 PZ48 不具有致突变性。
- PZ48 控制 MYC - POLD1 信号通路：通路分析表明，HDAC10 抑制后，转录因子 MYC 的靶基因发生变化，PZ48 处理 RS4 - 11 细胞后，MYC 和 POLD1 的表达迅速下降，且两者的变化相互关联。使用 MYC 抑制剂 MYCi361 处理细胞，可模拟 PZ48 的作用，进一步证实 MYC 是细胞的生存因子，HDAC10 抑制通过降低 MYC 表达，减少 POLD1 表达，最终导致细胞周期停滞和细胞凋亡。
- PZ48 在体内消除 ALL 细胞且对正常细胞毒性低：研究人员用 PZ48 处理人外周血单个核细胞（PBMCs）、增殖的 B 和 T 细胞以及正常造血干细胞和祖细胞，发现 PZ48 对这些正常细胞的生长和存活影响较小。在斑马鱼模型中，PZ48 能有效抑制 ALL 细胞的增殖，且对斑马鱼无明显毒性，这表明 PZ48 在体内具有治疗 ALL 的潜力，且对正常细胞和组织毒性较低。
研究结论和讨论部分指出，HDAC10 抑制剂 PZ48 能特异性地诱导淋巴肿瘤细胞凋亡，对正常细胞影响较小。虽然目前 HDACi 在临床应用中的疗效和安全性仍需更多数据支持，但 PZ48 的出现为淋巴恶性肿瘤的治疗提供了新的潜在方向。研究还揭示了 HDAC10 控制 MYC - POLD1 轴维持 DNA 复制和基因组完整性的机制，这一机制的发现为进一步理解白血病的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要依据。未来，还需要进一步研究为什么某些白血病细胞对 PZ48 具有抗性，以及探索 HDAC10 抑制剂与其他药物联合治疗的可能性，为白血病患者带来更多的希望。
