Felzartamab 治疗肾移植抗体介导排斥反应的分子机制探秘：开启肾脏保护新征程

肾移植后抗体介导的排斥反应（ABMR）是导致移植物丢失的主要原因，此前缺乏有效疗法。研究人员开展了 felzartamab 治疗 ABMR 的研究，发现其可抑制 ABMR 活性相关指标，减轻实质损伤。这为 ABMR 治疗提供新思路，有望改善患者预后。

　　

在肾移植领域，抗体介导的排斥反应（ABMR）如同一个顽固的 “敌人”，严重威胁着移植肾脏的长期存活。ABMR 通常表现为微血管炎症，会缓慢地破坏肾小球和微血管，导致肾单位逐渐丢失，最终引发肾衰竭。而且，ABMR 常常与抗人类白细胞抗原（HLA）供体特异性抗体（DSA）相关 ，其发病机制涉及自然杀伤（NK）细胞通过 CD16_a（FcγRIII_a）Fc 受体与结合在微循环内皮细胞上的 DSA 相互作用。长期以来，一直没有一种疗法能被证实可以有效抑制 ABMR 活性或阻止其进展，这使得肾移植患者的预后面临巨大挑战。

为了攻克这一难题，来自奥地利维也纳医科大学、加拿大阿尔伯塔大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于一种名为 felzartamab 的抗 CD38 单克隆抗体，探究其对 ABMR 的治疗效果，相关研究成果发表在《Nature Medicine》上。

研究人员开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验。他们招募了 22 例患有晚期活动性或慢性活动性 ABMR 的肾移植患者，随机分为 felzartamab 治疗组和安慰剂组。在 20 周的治疗期内，治疗组患者接受静脉注射 felzartamab，随后进行 6 个月的观察期。研究过程中，对患者进行系统的随访活检，获取基线、24 周和 52 周的活检样本，用于后续的各项分析。

研究中用到的主要关键技术方法包括：首先是基于微阵列的全基因组分析技术，利用该技术在 MMDx 系统中对活检样本进行基因表达测量，通过与 K1208 肾活检队列进行标准化，评估 ABMR 活性及相关分子指标；其次是多种统计分析方法，如使用 ART-ANOVA 评估 felzartamab 对分类器和 PBT 分数的治疗效果，利用线性混合效应模型分析损伤评分的轨迹等。研究样本来自参与试验的肾移植患者队列。

下面来看具体的研究结果：

• 个体患者对治疗的反应：在 felzartamab 治疗组中，基线时 10 例患者中有 9 例具有分子活性的 ABMR 评分。治疗 24 周时，这 9 例患者的 ABMR 评分均受到抑制，但部分基线评分较高的患者反应不完全。到 52 周时，除患者 4 外，其余 8 例有反应的患者分子 ABMR_Prot评分升高，而患者 9 基线活动度低，治疗后 ABMR 活性未增加。

• Felzartamab 抑制所有分子 ABMR 活性评分：评估 felzartamab 对 5 个 ABMR 评分的治疗效果发现，在基线 ABMR 活性升高的 9 例患者中，24 周时 ABMR 活性评分均被抑制。治疗停止后，到 52 周时，9 例有反应的患者中有 8 例 ABMR 活性评分复发。同时，研究还发现 felzartamab 对反映 TCMR 活性的 5 个分子评分无显著影响。

• Felzartamab 抑制 IFNγ 诱导和 NK 细胞基因：通过全基因组转录组分析发现，felzartamab 抑制了 IFNγ 诱导的 ABMR 活性基因和 NK 细胞表达的 ABMR 活性基因的表达，但对 ABMR 相关的内皮基因影响较小。治疗 24 周时，IFNγ 诱导的 ABMR 活性基因表达相比基线下降 47%，不过到 52 周时又回升 30%；NK 细胞表达的 ABMR 活性基因治疗 24 周时相比基线下降 28% ，52 周时回升 27%。

• Felzartamab 治疗减少长期实质损伤：研究发现，felzartamab 治疗组患者在 52 周时，损伤诱导基因集（如 IRRAT30、IRITD3 和 IRITD5）的评分低于 24 周和基线水平。通过线性混合效应模型分析发现，felzartamab 治疗患者的损伤修复反应相关转录本评分斜率为负，而安慰剂组为正。这表明 felzartamab 治疗可能有助于减轻 ABMR 诱导的实质损伤。

综合研究结果和讨论部分，felzartamab 在治疗 ABMR 方面展现出一定的潜力。它不仅能够抑制 ABMR 活性相关的分类器和基因集评分，还对减轻实质损伤有积极作用，这可能与稳定估算肾小球滤过率（eGFR）的趋势相关。同时，研究也发现 felzartamab 治疗存在一些局限性，如治疗反应不完全、停药后复发等问题。不过，这些发现为后续研究指明了方向，未来可以进一步探索更优化的治疗方案，如确定最佳治疗时长、频率，以及如何联合其他治疗方法等。这项研究为 ABMR 的治疗提供了新的思路和依据，有望推动肾移植领域治疗方案的改进，改善患者的预后，在肾移植研究中具有重要意义。