GIPR 激动与拮抗：开启体重调控机制新认知，为肥胖治疗指引方向

在肥胖和 2 型糖尿病治疗领域，GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）相关研究备受关注。为探究 GIPR 拮抗影响能量代谢的机制，研究人员以小鼠为模型开展研究。结果发现，GIPR 激动和拮抗通过不同机制降低体重，这为肥胖治疗提供了新方向。

　　近年来，肥胖和 2 型糖尿病的发病率持续攀升，严重威胁人类健康。在众多治疗策略中，针对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP - 1R）的研究成为热点。此前研究表明，GIPR 激动剂和拮抗剂都能增强 GLP - 1R 激动剂诱导的体重减轻，但 GIPR 拮抗降低体重的机制却不明确。而且，对于 GIPR 激动和拮抗是否通过相似机制发挥作用，学界也存在争议。为了解开这些谜团，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》上。

研究人员主要运用了基因编辑技术、单细胞核 RNA 测序（snRNA - seq）、代谢指标检测等技术方法。通过构建不同基因敲除小鼠模型，如 Vgat - Gipr^KO小鼠和 Per - Gipr^KO小鼠，研究 GIPR 在不同神经元中的作用；利用 snRNA - seq 分析不同处理下小鼠下丘脑和背侧迷走神经复合体（DVC）的基因表达变化；通过检测体重、食物摄入量、血糖、胰岛素等代谢指标，评估药物处理对小鼠代谢的影响。

研究结果如下：

1. GIPR 拮抗在 Vgat - Gipr^KO小鼠中的代谢效应：研究人员用长效 GLP - 1R 激动剂（acyl - GLP - 1）和 GIPR 拮抗剂联合处理 DIO Vgat - Gipr^KO小鼠和野生型（WT）小鼠。结果显示，与 GIPR:GLP - 1R 共激动剂不同，GLP - 1R 激动剂和 GIPR 拮抗剂联合治疗在 Vgat - Gipr^KO小鼠中仍能增强体重减轻和抑制食物摄入的效果，且对身体成分、葡萄糖耐受性等代谢指标的改善在 WT 和 Vgat - Gipr^KO小鼠中相似。这表明 GIPR⁺ GABA 能神经元对于 GIPR 拮抗增强 GLP - 1 诱导的体重减轻并非必需。
2. PNS 中 Gipr 缺失小鼠的代谢表型：研究人员构建了在周围神经系统（PNS）神经元中删除 Gipr 的小鼠模型（Per - Gipr^KO小鼠）。结果发现，Per - Gipr^KO小鼠在高脂饮食（HFD）喂养下，体重、身体成分、食物摄入量、能量消耗等指标与 WT 小鼠无明显差异，但出现了葡萄糖不耐受、胰岛素和 GIP 分泌受损的情况。这说明 PNS 中表达外周蛋白的神经元的 GIPR 信号对于正常的葡萄糖和胰岛素反应至关重要，但对体重调节并非必需。
3. GLP - 1R 激动 - GIPR 拮抗在 DIO Per - Gipr^KO小鼠中的代谢效应：对 DIO Per - Gipr^KO小鼠进行研究发现，GLP - 1R 激动剂和 GIPR 拮抗剂联合治疗能显著降低小鼠体重，减少食物摄入，降低脂肪和瘦肉组织质量，改善葡萄糖耐受性。这表明 GIPR 拮抗增强 GLP - 1 诱导的体重减轻的能力并非由 PNS 中表达外周蛋白的神经元的 GIPR 信号抑制介导。
4. GIPR 拮抗剂在全球 Gipr 或 Glp - 1r 缺失小鼠中的作用：研究人员用 GIPR 中和抗体处理野生型、全球 Gipr 缺失和 Glp - 1r 缺失的小鼠。结果显示，GIPR 拮抗剂能减轻野生型小鼠的体重增加和减少食物摄入，但对全球 Gipr 或 Glp - 1r 缺失的小鼠无此作用。这表明 GIPR 拮抗降低体重和减少食物摄入的作用不仅依赖于功能性 GIPR 信号，还依赖于 GLP - 1R 信号。
5. GIPR 激动和拮抗在 DVC 中的相反作用：通过 snRNA - seq 分析发现，GIPR 拮抗在 DVC 中引发的转录反应与 GLP - 1R 激动相似，而与 GIPR 激动相反。这进一步证实了 GIPR 激动和拮抗通过不同机制降低体重和减少食物摄入。
6. GIPR 拮抗和 GLP - 1R 激动对 DVC 基因程序的调节：研究发现，GIPR 拮抗和 GLP - 1R 激动都能调节 DVC 中与突触可塑性相关的基因程序，影响神经元的功能和突触的形成。
7. GIPR 拮抗在 hypothalamus 中的作用：在 hypothalamus（下丘脑）中，GIPR 的表达较低，GIPR 拮抗和 GLP - 1R 激动对 hypothalamus 神经元的影响与在 DVC 中有所不同。细胞通讯分析表明，GLP - 1R 激动和 GIPR 拮抗可能通过下调从 DVC 到 hypothalamus 摄食回路的信号来影响能量平衡。

研究结论表明，GIPR 激动和拮抗通过不同的神经元机制降低体重和减少食物摄入。GIPR 拮抗依赖于 GLP - 1R 信号，而不是 GIPR 在 GABA 能神经元或外周神经元中的信号。这一发现为理解 GIPR 在能量代谢中的作用提供了新的视角，为肥胖和 2 型糖尿病的治疗提供了潜在的新靶点和治疗策略。然而，该研究也存在一些局限性，如外周蛋白 - Cre 不能靶向所有 PNS 神经元，不同 GIPR（抗）激动剂的药代动力学差异可能影响研究结果等。未来的研究需要进一步解决这些问题，以更深入地了解 GIPR 在能量代谢中的复杂机制，为相关疾病的治疗提供更有效的方案。