海洋n-3脂肪酸通过促进肌肉GLUT4转位和葡萄糖稳态改善糖尿病前期高血糖的研究

为解决2型糖尿病(T2D)预防难题，浙江大学团队开展海洋n-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)干预研究。通过48,358人队列分析和动物实验，发现鱼油补充使T2D风险降低9%，其机制是通过上调Rab GTPases和t-SNAREs促进GLUT4转位，同时增强糖原合成和有氧糖酵解。该研究为糖尿病前期干预提供了新靶点，论文发表于《Research》。

　　

在全球糖尿病大流行的背景下，2型糖尿病(T2D)已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。国际糖尿病联盟数据显示，全球约5.37亿成年人患有糖尿病，其中90%以上为T2D。更令人担忧的是，糖尿病前期人群比例高达38.6%，这些"准糖尿病患者"如不及时干预，很可能发展为T2D。目前，虽然已知饮食因素在T2D发生发展中起关键作用，但关于海洋n-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的预防效果仍存在争议，其作用机制特别是对骨骼肌葡萄糖代谢的影响尚不明确。

浙江大学的研究团队在《Research》发表的重要研究，通过大规模人群队列结合动物实验，系统揭示了海洋n-3 PUFAs预防T2D的分子机制。研究采用英国生物银行48,358名糖尿病前期人群的长期随访数据，结合db/db糖尿病小鼠模型和胰岛素抵抗(IR)肌管实验，运用代谢组学、分子生物学和细胞生物学等多学科技术，阐明了DHA和EPA通过调节骨骼肌葡萄糖稳态发挥降糖作用的具体途径。

研究首先通过分析英国生物银行数据发现，习惯性补充鱼油可使糖尿病前期人群的T2D发病风险降低9%。这种保护作用在女性中更为显著，并与GLUT4基因变异存在交互作用。为探究机制，研究人员建立了db/db小鼠模型，给予1% w/w的DHA或EPA干预10周后，采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UHPLC-HRMS)进行骨骼肌非靶向代谢组学分析。结果显示，DHA和EPA显著改变了支链氨基酸(BCAAs)、肌酸和糖代谢相关代谢物，同时提高了糖原合成酶(GS)和丙酮酸脱氢酶(PDH)含量。进一步研究发现，n-3 PUFAs通过降低丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)表达来激活PDH，促进葡萄糖有氧氧化；同时上调GS表达，增强糖原合成能力。

在GLUT4转位机制方面，研究发现DHA和EPA并不增加GLUT4蛋白总量，而是通过上调Rab8a等Rab GTPases和SNAP23、syntaxin4等t-SNAREs(靶向可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体)的表达，促进GLUT4囊泡向细胞膜转运。免疫荧光实验直观显示，n-3 PUFAs处理显著增加了胰岛素刺激下肌细胞膜表面的GLUT4分布。值得注意的是，EPA在调节t-SNAREs和多种Rab GTPases表达方面表现出比DHA更强的效应，提示EPA可能具有更优的降糖潜力。

这项研究的重要意义在于：首次在大规模前瞻性队列中证实鱼油补充可降低糖尿病前期人群的T2D风险；系统阐明了海洋n-3 PUFAs通过"Rab GTPases-t-SNAREs-GLUT4转位"轴改善骨骼肌葡萄糖代谢的分子机制；发现了EPA相比DHA可能具有更优的降糖效果；为糖尿病前期干预提供了基于营养调控的精准预防策略。这些发现不仅解决了关于n-3 PUFAs与T2D关系的长期争议，也为开发靶向GLUT4转位的糖尿病防治新方法奠定了理论基础。

在讨论部分，作者深入分析了本研究与既往文献的异同。与亚洲人群观察性研究结果一致，但不同于部分欧美研究，本研究通过更严谨的设计和更大样本证实了n-3 PUFAs的保护作用。机制上，前人主要关注n-3 PUFAs对胰岛素分泌和脂肪因子的影响，而本研究创新性地聚焦骨骼肌GLUT4转位过程，填补了该领域空白。研究还首次报道了n-3 PUFAs与GLUT4基因变异的交互作用，为个性化营养干预提供了依据。

总之，这项多维度研究为海洋n-3 PUFAs预防T2D提供了强有力的证据，揭示了骨骼肌葡萄糖代谢调控的新机制，对糖尿病防治具有重要指导价值。未来研究可进一步探索EPA和DHA的最佳配比，并开展针对性干预试验验证其在临床实践中的应用效果。