NRF2与HMOX1在皮肤利什曼病治疗应答中的调控机制及临床意义研究

本研究针对伊朗东南部地区皮肤利什曼病(ACL)患者对五价锑剂治疗无应答的难题，通过分析NRF2/HMOX1通路及其调控miRNA(mir-24a-3p/mir-27b-3p)的表达特征，首次揭示该通路通过抑制凋亡相关基因(Bax/caspase-3/caspase-8)和上调Bcl2促进寄生虫慢性感染，为开发靶向miRNA的治疗策略提供理论依据。

　　

皮肤利什曼病作为一种被忽视的热带疾病，在全球范围内每年导致数万人死亡，其中由L. tropica引起的 anthroponotic cutaneous leishmaniasis (ACL)在伊朗东南部呈地方性流行。尽管五价锑化合物如Glucantime已使用近百年，但日益严重的耐药性问题使临床治疗陷入困境。既往研究表明，宿主免疫应答异常可能是治疗失败的关键因素，但具体分子机制尚未阐明。

为解决这一难题，克尔曼医科大学的研究团队开展了一项创新性研究，通过比较21例治疗无应答与10例应答患者的临床样本，首次系统揭示了NRF2（核因子E2相关因子2）和HMOX1（血红素加氧酶1）在ACL治疗抵抗中的核心作用。该研究发表于《Scientific Reports》，为理解寄生虫-宿主互作提供了新视角。

研究采用嵌套PCR确认所有病例均为L. tropica感染，通过实时定量PCR检测基因表达，结合免疫组化分析凋亡标志物。关键技术包括：1) 基于TargetScan预测NRF2/HMOX1相关miRNA；2) 茎环RT-qPCR定量mir-24a-3p/mir-27b-3p表达；3) 免疫组化评估Bax/Bcl2蛋白定位；4) 临床队列分析（来自伊朗克尔曼省的31例患者）。

Confirmation of L. tropica infection
通过750bp特异性条带证实所有患者均感染L. tropica，排除了物种差异对结果的干扰。

Clinical findings
无应答组病程显著延长(15.76 vs 4.8个月)，面部病灶占比更高(54.14%)，提示病灶位置和慢性化进程与治疗抵抗相关。

Expression levels of predicted miRNAs and their target genes
发现无应答组NRF2/HMOX1表达显著上调，伴随mir-27b-3p升高和mir-24a-3p降低，提示miRNA可能通过"NRF2-HMOX1轴"调控治疗应答。

Apoptotic genes expression
无应答组呈现典型抗凋亡特征：Bcl2上调2.1倍，而Bax、caspase-3/8分别下降62%、45%和38%。

Immunohistopathological analysis
免疫组化证实无应答组病灶中Bcl2⁺细胞密度增加，与基因表达结果相互验证。

讨论部分指出，该研究首次阐明：1) NRF2/HMOX1过表达通过抑制宿主细胞凋亡促进L. tropica慢性感染；2) mir-24a-3p负调控NRF2而mir-27b-3p正调控HMOX1，构成新型表观调控网络；3) 凋亡通路失衡（Bcl2/Bax比率改变）是治疗失败的关键效应机制。这些发现不仅解释了五价锑剂耐药的分子基础，更提出了靶向miRNA-NRF2/HMOX1通路的新型治疗策略，对热带病精准医疗具有重要指导意义。研究局限性包括样本量较小和缺乏长期随访数据，后续需通过动物模型验证调控机制。