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结核病（TB）严重威胁全球健康，其免疫机制尚不明确。研究人员针对结核分枝杆菌（Mtb）感染展开研究，分析了海地地区人群外周血 NK 细胞。发现 CD8α?NK 细胞与抗结核感染相关，为 TB 防治提供新思路。
结核病，这个曾经在历史长河中肆虐的 “白色瘟疫”，即便在医学飞速发展的今天，依旧是全球健康的重大威胁。据统计，全球约 25% 的人口对结核分枝杆菌（Mtb）抗原存在免疫反应，而其中 10% 会发展为活动性肺结核。目前，虽然有多种检测手段，但像 Mtb 肽特异性干扰素 γ（IFNγ）释放试验（IGRA），也无法准确区分潜伏感染和既往感染。而且，大多数 TB 免疫学研究聚焦于传统的肽特异性 T 细胞，却未能明确其与保护作用的关联。在这样的背景下，研究人员迫切需要探索新的方向，寻找能够真正揭示 TB 免疫机制的关键因素，从而为研发更有效的疫苗和治疗方法提供依据。
为了攻克这些难题，来自美国石溪大学文艺复兴医学院等机构的研究人员展开了一项深入的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解 TB 免疫机制带来了新的曙光。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：首先是样本采集，从海地地区的活动性肺结核患者家庭接触者、患者以及社区对照人群中采集外周血样本；然后运用流式细胞术，分析不同人群外周血中 NK 细胞亚群的频率和功能变化；还进行了细胞索引转录组和表位测序（CITE-seq），探究 CD8α?/?NK 细胞的转录谱特征 。
下面来看看具体的研究结果：
- 临床队列描述：研究人员从海地地区招募了包括活动性 TB 病例、家庭接触者和社区对照在内的 150 名参与者。这些参与者在年龄、性别、IGRA 状态等方面进行了匹配。结果发现，在家庭接触者中，IGRA?接触者在 6 个月随访期间很少发生 IGRA 转换，这表明他们可能对 Mtb 感染具有抵抗力。
- IGRA?社区对照中成熟 CD56?NK 细胞频率升高：通过流式细胞术分析 NK 细胞亚群频率，研究人员发现 IGRA?社区对照与 IGRA?对照或 IGRA?接触者相比，CD56?bright NK 细胞较少，而 CD56?NK 细胞较多，这意味着在免疫反应活跃的社区供体中，成熟 NK 细胞有所积累。
- IGRA?接触者循环 CD16?NK 细胞减少：在对 NK 细胞激活标记的研究中，发现 IGRA?接触者的 CD56?dim 亚群中，循环 CD16?NK 细胞减少，同时 CD16? 群体增加，这可能是由于 CD16 表面表达下调或脱落。
- IGRA?接触者 NK 细胞功能表型受抑制：体外功能实验显示，IGRA?接触者的 NK 细胞在刺激后，脱颗粒（CD107a）和 NKG2C 表达明显增加，而 IGRA?接触者的 NK 细胞功能则受到抑制，这可能是家庭相关 Mtb 暴露的后遗症。
- 家庭相关 Mtb 感染期间循环 CD8α?NK 细胞减少：研究发现，在 IGRA?接触者和活动性 TB 病例的 CD56?dim NK 细胞中，CD8α 表达减少，而 CD8α?NK 细胞频率与对原发性家庭相关感染的抵抗力显著相关。
- CD8α?NK 细胞代表具有高功能潜力的成熟群体：CD8α?NK 细胞表达较高水平的 CD57 和 CD16，较低水平的 CD25 和 CD127，表明其为更成熟的效应细胞。而且，CD8α?NK 细胞对 K562 细胞诱导的反应更强烈，具有更高的激活潜力。
- CD8α 蛋白在 NK 细胞中普遍表达：研究证实，大部分 NK 细胞可在细胞内表达 CD8α 蛋白，且表面 CD8α 表达具有动态性，与 T 细胞中组成性表达不同。
- CD8α?NK 细胞对细胞因子刺激反应增强：实验表明，细胞因子刺激可诱导 CD8α?NK 细胞产生更多的细胞内 IFNγ，而 Mtb 刺激则无此效果，这说明 CD8α?NK 细胞对细胞因子刺激更为敏感。
- NK 细胞表面 CD8α 表达依赖于 MHC I 类分子：用 MHC I 类阻断抗体处理后，NK 细胞表面 CD8α 表达显著降低，这表明 MHC I 类分子与 NK 细胞的结合可能稳定 CD8α 表面表达。
- CD8α?NK 细胞与 CD8α?NK 细胞转录组重叠：CITE-seq 分析显示，CD8α?/?NK 细胞没有基于 CD8A/CD8α 形成独立的簇，且两者转录组差异不大，这说明 CD8α 在 NK 细胞中并未标记出独特的转录状态。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究确定了 CD8α?NK 细胞亚群在抵抗原发性结核感染中的作用。这一发现为理解 TB 免疫机制提供了新视角，也为未来开发针对 TB 的细胞疗法和疫苗接种策略提供了重要依据。不过，研究也存在一定的局限性，比如样本来自单一的海地 TB 流行人群，且无法长期跟踪研究对象，血液样本也可能无法完全代表感染肺组织中 NK 细胞的情况。但无论如何，这项研究为 TB 免疫领域的发展迈出了重要一步，期待后续研究能够进一步深入探索 CD8α?NK 细胞的奥秘，为全球抗击结核病带来新的突破。
