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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关纤维化的预测模型研究有限。研究人员开展了 NAFLD 相关研究，构建模型预测 NASH 诊断，发现 BAX、BAK1 等基因与纤维化阶段相关。这为 NAFLD 治疗提供新靶点，意义重大。
在现代社会，人们的生活方式发生了巨大变化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也悄然成为全球范围内最常见的肝脏疾病之一。它就像一个隐藏在肝脏里的 “定时炸弹”，从单纯的肝脏脂肪堆积（NAFL），逐渐发展到具有炎症的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），严重时还会引发肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。目前，针对 NAFLD 相关纤维化的预测模型研究十分有限，也没有批准的治疗 NASH 的药物，肝脏活检仍是诊断 NASH 的金标准，这不仅给患者带来痛苦，也让医生在诊断和治疗上面临巨大挑战。因此，寻找新的生物标志物来区分 NASH 和 NAFL，对于 NASH 的治疗至关重要。
广东省人民医院（广东省医学科学院）、南方医科大学的研究人员为了解开这些难题，开展了一项全面的研究。他们深入探究免疫细胞浸润水平和焦亡相关基因（PRGs）在 NAFL 和 NASH 患者中的表达情况，构建模型预测 NASH 的诊断，并研究与 NASH 的 Brunt 纤维化阶段对应的 PRGs。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 NAFLD 的研究和治疗开辟了新的方向。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：从多个 GEO 数据集获取 NAFLD 患者的 RNA 测序数据和临床信息，构建推导队列和外部验证队列；利用 DESeq2 等 R 包进行差异表达基因（DEGs）分析、功能富集分析；通过 STRING 网站和 Cytoscape 软件构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络；运用单样本基因集富集分析（ssGSEA）评估免疫细胞浸润；构建 Logistic - LASSO 回归模型并绘制列线图进行预测，还用动物模型进行实验验证 。
下面来看看具体的研究结果：
- NAFL 和 NASH 患者肝脏样本中 DEGs 的鉴定：根据预设标准，研究人员在 NAFL 和 NASH 患者之间鉴定出 266 个 DEGs，其中 264 个上调，2 个下调。
- DEGs 的功能富集分析和 PPI 网络构建：PPI 网络显示 CXCL8、CCL2 和 MMP9 等是关键基因。GO 富集分析表明 DEGs 主要参与纤维化相关功能，KEGG 通路分析显示其富集在 ECM - 受体相互作用等通路，GSEA 结果也显示 NASH 组中与细胞和 ECM 相互作用相关的通路显著富集。
- NASH 和 NAFL 肝脏组织中免疫浸润的评估：分析发现 NASH 患者肝脏中激活的 T 细胞、B 细胞等多种免疫细胞显著升高。同时，NASH 患者的基质评分、免疫评分和 ESTIMATE 评分也明显更高，这表明 NASH 患者肝脏中的免疫细胞浸润和基质细胞含量更高。
- 差异表达的 PRGs 和纤维化阶段相关 PRGs 的鉴定：对比 NAFL 和 NASH 患者中 45 个 PRGs 的表达，找到 23 个差异表达的 PRGs。进一步研究发现 BAX、BAK1、PYCARD 和 NLRP3 与纤维化阶段密切相关，在不同纤维化阶段表达上调。
- NASH 诊断预测模型的构建：通过一系列分析，研究人员选择 BAX、TP63 和基质评分构建 NASH 诊断预测模型。该模型的 ROC 曲线下面积为 0.870，校准曲线显示预测效果良好。
- 预测模型和纤维化阶段相关 PRGs 的验证：利用外部数据集和动物模型进行验证。外部验证队列中模型的 AUC 为 0.833，校准曲线表现良好。动物实验中，CCl4或 PS 诱导的肝纤维化模型显示，纤维化肝脏中 BAX、BAK1、PYCARD 和 NLRP3 的转录水平显著增加，证实了这些基因在预测肝纤维化中的潜在作用。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，NAFLD 影响着全球约 25% 的人口，是肝硬化和肝癌的主要原因之一。他们的研究表明，BAX、BAK1、PYCARD 和 NLRP3 是与 NASH 纤维化进展相关的关键焦亡相关基因，在外部数据集和动物模型中得到了验证。免疫浸润分析揭示了不同的免疫细胞组成，进一步将焦亡与免疫介导的纤维化联系起来。这些发现为研究 NASH 相关纤维化提供了潜在的靶点，有助于开发新的治疗方法。不过，研究也存在一些局限性，如样本量较小、依赖肝脏活检、存在选择偏倚以及免疫细胞浸润和蛋白 - 蛋白相互作用分析存在局限性等。但总体而言，这项研究为 NAFLD 的研究和治疗带来了新的曙光，为后续研究指明了方向，具有重要的科学意义和临床价值。
