AKT1：铂耐药 SOX2 阳性卵巢癌细胞的关键治疗靶点

卵巢癌死亡率高，化疗耐药是难题。研究人员聚焦 SOX2 阳性卵巢癌细胞，探究 AKT1 对其影响。结果发现抑制 AKT1 可下调 SOX2，增敏铂类药物。该研究为卵巢癌治疗提供新策略。

　　卵巢癌是女性健康的一大杀手，在妇科恶性肿瘤中致死率极高。这主要是因为卵巢癌患者极易出现化疗耐药和肿瘤复发的情况。目前，针对卵巢癌的治疗手段在面对化疗耐药问题时往往效果不佳，使得患者的生存率难以得到有效提升，这成为了卵巢癌治疗领域亟待解决的重大难题。

在这样的背景下，南方医科大学第三临床医学院、南方医科大学附属奉贤中心医院妇产科以及华东师范大学生命科学学院等机构的研究人员开展了深入研究。他们将目光聚焦于 SOX2 这一在干细胞状态维持和癌症发展中起重要作用的转录因子。已有研究表明，SOX2 的异常表达与卵巢癌患者的化疗耐药及不良预后密切相关，但驱动 SOX2 异常表达的机制尚不清楚。

该研究团队通过一系列实验，得出了重要结论。他们发现 AKT1 是驱动 SOX2 在卵巢癌细胞中过表达的关键激酶。AKT1 通过磷酸化 SOX2 的苏氨酸 116 位点（T¹¹⁶），增强了 SOX2 的蛋白质稳定性，进而导致其过表达。同时，抑制或敲低 AKT1 能够显著下调 SOX2 蛋白水平，抑制 SOX2 阳性卵巢癌细胞的生长和干性，并且使这些癌细胞对铂类药物更加敏感。这一研究成果为治疗 SOX2 阳性卵巢癌提供了新的潜在治疗策略，有望改善患者的预后，具有重要的临床意义。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在开展研究时，用到了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 58 例患者的卵巢肿瘤及相邻正常组织构建组织微阵列。实验技术上，运用免疫印迹法（WB）分析蛋白水平，定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测 mRNA 水平，激酶抑制剂筛选实验寻找影响 SOX2 蛋白水平的激酶抑制剂 ，还有免疫组化染色（IHC）评估 SOX2 在组织中的表达情况等。

下面来详细看看研究结果：

• SOX2 在卵巢癌细胞系和肿瘤中的表达情况：研究人员收集了 6 种卵巢癌细胞系，分析发现 SOX2 基因拷贝数与蛋白水平无显著相关性，基因扩增和转录上调也不能完全解释 SOX2 的广泛过表达。对人体原发性卵巢癌组织的检测显示，SOX2 在卵巢癌组织中的阳性表达率较高，这表明转录后调控可能在 SOX2 过表达中起关键作用。
• 多种致癌信号通路促进卵巢癌细胞中 SOX2 的过表达：研究人员基于之前的研究，推测致癌信号激酶可能驱动 SOX2 过表达。通过对 58 种激酶抑制剂的筛选，发现针对蛋白激酶 A（PKA）、蛋白激酶 G（PKG）、肌球蛋白轻链激酶（MLCK）、蛋白激酶 C（PKC）、表皮生长因子受体激酶（EGFRK）和 AKT 的抑制剂能显著下调 SOX2 蛋白水平，其中 AKT 抑制剂效果尤为突出，因此后续重点研究 AKT 对 SOX2 的调控作用。
• AKT 主要通过促进 SOX2 蛋白稳定性来驱动其过表达：用 AKT1 特异性抑制剂 MK2206 处理细胞，发现它能剂量依赖性地下调 SOX2 蛋白水平，且主要通过阻止 SOX2 被蛋白酶体降解来调控其蛋白水平。敲低 AKT1 或过表达 AKT1 的实验进一步证实了 AKT1 对 SOX2 蛋白水平的关键调控作用。
• AKT 通过磷酸化 SOX2 的 T¹¹⁶位点促进其蛋白稳定性：研究发现，在卵巢癌细胞中，AKT1 通过磷酸化 SOX2 的 T¹¹⁶位点来稳定 SOX2 蛋白。构建携带 SOX2 突变体的细胞系实验表明，T¹¹⁶位点的磷酸化对于 AKT 调控 SOX2 蛋白水平至关重要。
• AKT 和 SOX2 对癌症干性和增殖的重要性：敲低 SOX2 或 AKT1，以及使用 AKT 抑制剂 MK2206 处理细胞，均会抑制卵巢癌细胞的增殖、集落形成和肿瘤球形成能力，这表明 AKT1 和 SOX2 在维持癌细胞干性和增殖方面都起着关键作用 。
• 抑制 AKT 可使高表达 SOX2 的卵巢癌细胞对化疗敏感：敲低 SOX2 能使卵巢癌细胞对顺铂更敏感，MK2206 与铂类药物联合使用具有协同抑制癌细胞生长的作用，且联合用药可下调 SOX2 蛋白水平，这表明抑制 AKT1 有望成为治疗 SOX2 阳性卵巢癌的有效策略。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，转录后调控很可能是卵巢癌中 SOX2 过表达的主要驱动因素，AKT1 则是这一过程中的关键激酶。该研究为靶向治疗 SOX2 阳性卵巢癌提供了理论依据，虽然 SOX2 本身难以直接作为药物靶点，但通过靶向 AKT 有望实现对这类癌症的有效治疗。不过，由于 SOX2 在成体干细胞中也有重要作用，因此在应用 AKT 抑制剂治疗时，还需要通过动物实验进一步评估其潜在的副作用 。总体而言，这项研究为卵巢癌的治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。