蛋白互作网络与机器学习联合预测肥厚型心肌病线粒体功能障碍相关基因CEBPD及靶向药物Abt-751

本研究针对肥厚型心肌病(HCM)的线粒体功能障碍机制，通过整合差异基因分析、加权基因共表达网络(WGCNA)、免疫浸润分析和六种机器学习算法，首次鉴定出关键转录因子CEBPD作为HCM的新型生物标志物。研究人员发现CEBPD通过调控免疫微环境和能量代谢参与HCM进展，并通过分子 docking 预测抗微管药物Abt-751具有最高结合亲和力，为HCM的精准治疗提供新靶点。该成果发表于《Scientific Reports》，为理解HCM发病机制和开发靶向疗法开辟新途径。

　　

肥厚型心肌病(HCM)是一种以心室壁异常增厚为特征的心脏疾病，全球发病率高达1/200-1/500，是心源性猝死的主要诱因之一。尽管已知HCM与能量代谢异常密切相关，但线粒体功能障碍的具体分子机制仍不明确，临床缺乏有效的靶向治疗策略。更棘手的是，传统研究方法难以系统解析HCM中基因互作网络与免疫微环境的复杂关联。厦门大学附属第一医院的研究团队通过多组学整合与人工智能技术，成功揭示了转录因子CEBPD在HCM中的核心调控作用，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究团队运用生物信息学与实验验证相结合的策略：首先从GEO数据库获取106例HCM患者和39例健康对照的转录组数据(GSE36961)，通过差异表达分析和WGCNA构建共表达模块；采用xCell、CIBERSORT等6种算法解析免疫微环境特征；整合LASSO回归、随机森林等6种机器学习模型筛选关键基因；结合PPI网络和线粒体功能障碍相关基因库交叉验证；最后通过主动脉弓缩窄术(TAC)动物模型和血管紧张素II刺激的心肌细胞实验进行功能验证，并利用分子对接预测潜在治疗药物。

筛选差异表达基因和共表达模块
分析发现7,975个差异表达基因(DEGs)，WGCNA鉴定出14个共表达模块，其中蓝色模块与HCM表型相关性最强(r=-0.83)。该模块基因显著富集于TLR-4/NF-κB信号通路和线粒体能量代谢过程，提示免疫-代谢串扰在HCM中的重要作用。

免疫微环境特征解析
多算法联合分析显示HCM患者心肌组织中单核细胞系、CD8⁺T细胞等免疫细胞浸润减少，而M2型巨噬细胞极化增加。这种独特的免疫景观与CEBPD调控的炎症反应通路高度相关，为理解HCM的心肌重构提供了新视角。

机器学习与PPI网络联合筛选关键基因
六种机器学习算法(LASSO、SVM-RFE等)和Cytohubba/MCODE插件共同锁定CEBPD为核心基因。SHAP值分析显示CEBPD在预测模型中贡献度最高，其表达下调与HCM严重程度显著相关。

体内外实验验证
TAC模型显示CEBPD在肥大心肌中mRNA和蛋白水平均显著降低(p<0.05)，与患者数据一致。血管紧张素II刺激的原代心肌细胞实验证实CEBPD下调伴随β-MHC和ANP等肥大标志物上调，表明其参与心肌肥大的负调控。

靶向药物预测
通过ConnectivityMap数据库筛选出10种潜在治疗化合物，其中抗微管药物Abt-751与CEBPD的分子对接结合能最低(-9.8 kcal/mol)，提示其可能通过稳定CEBPD蛋白结构发挥治疗作用。

这项研究首次系统揭示了CEBPD作为HCM中线粒体功能障碍与免疫微环境失调的关键枢纽分子。其创新性体现在三方面：一是多组学整合策略克服了传统研究的局限性，二是发现CEBPD的免疫代谢调控新功能，三是提出Abt-751的靶向治疗潜力。值得注意的是，CEBPD可能通过调控TLR-4信号通路影响巨噬细胞极化，这种机制在动脉粥样硬化等疾病中已有报道，但在HCM中的特异性作用仍需深入探究。研究局限性包括样本来源的异质性和Abt-751的体内效果未经验证。未来研究可结合单细胞测序技术进一步解析CEBPD在心肌细胞与非心肌细胞中的差异表达模式，并为推动Abt-751的临床转化提供实验依据。该成果为开发HCM的精准诊疗策略奠定了重要理论基础。