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为探究真菌菌群与肝癌发生的关系，研究人员对肝癌（HCC）肿瘤内微生物群进行研究。发现肿瘤内马拉色菌（Malassezia）显著富集，其可下调胆汁酸合成、调节肿瘤微环境（TME），还构建相关基因集预测患者生存，为肝癌治疗提供新思路。
肝癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，发病率和死亡率一直居高不下。尽管近年来免疫治疗等手段为肝癌患者带来了新的希望，但由于肿瘤微环境（TME）的高度异质性，许多患者依旧无法从免疫治疗中获益。寻找有效的生物标志物来预测免疫治疗效果，成为肝癌治疗领域亟待解决的关键问题。与此同时，越来越多的研究聚焦于肿瘤内微生物群与癌症的关系，不过以往大多关注细菌成分，对于真菌菌群在肝癌发生发展中的作用，科学界了解甚少。在这样的背景下，哈尔滨医科大学附属第二医院等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上，为揭开肝癌发病机制的神秘面纱带来了新曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从癌症基因组图谱（TCGA）数据库下载 HCC 患者的 RNA 测序数据、临床信息及肿瘤内微生物群丰度数据，同时从基因表达综合数据库（GEO）获取多个独立临床队列数据。运用多种算法进行免疫浸润分析，计算免疫细胞丰度、基质评分等；利用 “vegan” 等软件包进行微生物分析，探究微生物群落多样性及相关性；通过构建预后特征和模型，筛选与马拉色菌相关基因，评估患者生存情况。
肿瘤内微生物群特征
研究人员对比肝癌肿瘤组织和癌旁正常组织（NAT）发现，两者肿瘤内微生物群组成差异显著。肿瘤内微生物群落丰富度更高，但香农指数和辛普森指数无明显差异。在属水平上，马拉色菌在肿瘤和癌旁组织中相对丰度均较高，其中球形马拉色菌在肿瘤中占比较大。进一步分析发现，肿瘤内细菌群落和真菌群落存在显著相关性，表明肝癌肿瘤营造了利于细菌 - 真菌协同作用的微环境。
马拉色菌与肿瘤微环境的关系
肿瘤微环境对肿瘤的发生发展影响重大。研究显示，肿瘤组织的基质评分和免疫评分低于癌旁组织，肿瘤纯度则更高。肿瘤内马拉色菌的丰度显著高于癌旁组织，且其相对丰度与基质评分、免疫评分呈负相关，与肿瘤纯度呈正相关。此外，马拉色菌相对丰度与炎症相关基因 SELE 表达呈负相关，提示肿瘤内马拉色菌与局部炎症存在潜在联系。
马拉色菌对胆汁酸合成的影响
研究人员根据马拉色菌相对丰度中位数将样本分组，发现差异表达基因（DEGs）在胆汁分泌等通路显著富集。进一步研究表明，马拉色菌相对丰度与胆汁酸合成关键酶基因 CYP7A1和 CYP27A1表达呈负相关，与 MSTN 基因表达呈正相关，意味着肿瘤内马拉色菌可能参与胆汁酸合成过程。
构建马拉色菌相关基因集及其与肿瘤微环境的关系
为更好地研究肿瘤内马拉色菌，研究人员构建了马拉色菌相关基因集 Malassezia.Sig。富集分析显示，该基因集在纤毛组装等通路显著富集。其 GSVA 评分与肿瘤微环境特征密切相关，高 GSVA 评分组免疫细胞丰度低于低分组，表明 Malassezia.Sig 与肝癌肿瘤微环境紧密相连。
利用 Malassezia.Sig 预测患者生存
研究人员通过单因素和多因素 Cox 回归分析，基于 Malassezia.Sig 构建了包含 ACYP1、GPD2 等五个基因的预后模型。该模型在 TCGA 数据集和独立 HCC 队列中均能有效预测患者总生存期（OS）。免疫组化染色验证了关键基因在肿瘤组织中的高表达。此外，部分预后基因与肿瘤微环境特征显著相关，COG1 基因高表达还与免疫治疗反应不佳相关。
研究表明，肿瘤内马拉色菌在肝癌肿瘤组织中高度富集，其水平与肿瘤微环境和胆汁酸合成密切相关。研究人员构建的 Malassezia.Sig 及预后模型，为预测肝癌患者生存和免疫治疗反应提供了新工具。不过，研究存在样本量较小、无法确定因果关系等局限。未来需扩大样本量、开展纵向研究，进一步探索肿瘤内真菌菌群的生物学功能，为肝癌的精准治疗开辟新方向。
